大环内酯类抗生素的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种大环内酯类抗生素的纯化方法。更具体地，其涉及一种用以得到白色粉末大环内酯类抗生素的纯化方法。该粉末在储存一段时间之后仍保持白色。本发明专利技术的方法是这样进行的：将大环内酯类抗生素例如商品盐酸万古霉素溶于水，所得溶液用标称截留分子量小于３０，０００道尔顿，最好是１０，０００道尔顿的膜进行超滤。纯化后溶液最好用反渗透法进行浓缩，然后在优化的压力和温度条件下冻干，以得到白色粉末。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种。更具体地，其涉及一种用 以得到白色粉末的。该粉末在储存一段时间之后 仍保持白色。大环内酯类抗生素具有大环内酯化学结构，是一种可连接有糖的具有12 22个碳原子的内酯环。它们可抑制细菌繁殖，并与细菌的核糖体结合，阻止蛋 白质的生成。大环内酯类抗生素包括万古霉素、替考拉宁(teic叩lanin)、红霉素、阿 奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、交沙霉素、利托霉素、艾替诺丁 (actinoidin)、 阿伏霉素、阿克他宁(actaplanin)、替考霉素(teichomydn)和泰利霉素。一般地，本专利技术涉及大环内酯类抗生素的纯化，更具体地涉及万古霉素的 纯化。US 5,853,720公开了一种纯化万古霉素的方法，其纯化步骤采用硅胶柱制 备色谱法。EP 132 117公开了采用亲和色谱的万古霉素类抗生素的纯化方法，其中， 通过形成吸附复合物，抗生素与基体结合。这些基于色谱技术的方法，可生产出纯度提高的抗生素，但不能生产出令 人满意的白色粉末。对于万古霉素，在色谱纯化后，初始颜色是淡粉红色，过 一段时间后，其颜色变成褐色。这不符合欧洲药典要求。现已发现，通过对大环内酯类抗生素进行超滤，可以除去在450nm下具有 高吸光度的杂质。超滤是分离不同大小分子的方法。在超滤中，虽然如分子的形状、电荷等 其它次要因素也起到作用，但实际上是分子的分子量起最重要的作用。在市场 上，可获得按照被膜截留分子的分子量来定义的不同超滤膜。适用于本专利技术的 膜的截留分子量为低于30,000道尔顿。本专利技术的方法是这样进行的将大环内酯类抗生素例如商品盐酸万古霉素 溶于水，所得溶液用标称截留分子量小于30,000道尔顿的膜进行超滤，所用 膜的截留分子量，以等于或小于15,000道尔顿为佳，等于或小于10,000道尔 顿最佳。优选地，超滤膜的标称截留分子量大于6,000道尔顿。纯化后溶液最 好用反渗透进行浓縮，然后在优化的压力和温度条件下冻干，以得到白色粉末。如果需要得到无菌粉末，最好将该溶液，在进行反渗透浓縮后，通过0.22微米 的过滤器，并将滤液收集于无菌容器(根据欧洲GMP标准的A级)。膜的类型取决于抗生素。对于万古霉素，采用截留分子量30,000道尔顿 的膜，万古霉素可以通过该膜，而杂质保留在滞留液中。相反，使用10,000 道尔顿的膜，可以有效地纯化替考拉宁。这样，杂质在透过液中，而替考拉宁 在滞留液中。因此，对各种抗生素，都可对膜的类型作最优化选择，以实现杂 质和大环内酯类抗生素的最佳分离。当抗生素为万古霉素时，其在450nm处检定的吸收值为0.100，最好小于 0細。将大环内酯类抗生素溶于水，在初始溶液中该抗生素的浓度为0.1 30重 量％，优选为1 20重量％，最好为3 18重量％。实施例实施例所用盐酸万古霉素是从Alpharma公司获得的商品。在450nm下的吸光度是根据欧洲药典中万古霉素专论的规定测得的。实施例l盐酸万古霉素的纯化将65g Alpharma公司产的商品盐酸万古霉素溶于500ml蒸馏水。待粉末 完全溶解后，所得溶液用IO，OOO道尔顿的膜进行超滤，在透过液和滞留液之间 维持lbar的压降，而跨膜压降为2.5bar。透过液经反渗透浓縮，再通过0.22 微米过滤器，然后收集于符合欧洲GMP标准的A级容器内。实施例2盐酸万古霉素的纯化将30g Alpharma公司产的商品盐酸万古霉素溶于500ml蒸馏水。待粉末 完全溶解后，用10,000道尔顿的膜对该溶液进行超滤，在透过液和滞留液之间 维持lbar的压降，而跨膜压降为2.5bar。透过液经反渗透浓縮，再通过0.22 微米过滤器，然后收集于符合欧洲GMP标准的A级容器。初始万古霉素 实施例1 实施例2 450nm吸光度 0.184 0.064 0.045实施例3替考拉宁的纯化将10g替考拉宁溶于100ml蒸馏水。待粉末完全溶解后，所得溶液用10,000 道尔顿的膜进行超滤，在透过液和滞留液之间维持lbar的压降，而跨膜压降为 2.5bar。在此情况下，替考拉宁保留在滞留液中，而一些杂质通过到透过液中。滞留液通过0.22微米过滤器，收集于符合欧洲GMP标准的A级容器，然后在 优化的温度和真空条件下冻干。用高效液相色谱测得的替考拉宁的纯度在纯化前为89.7%，纯化后为93.8 %。最重要的杂质在纯化前后分别为10.8%和6.1%，而纯化前为2.9%的第二 杂质在纯化后全部消失。权利要求1.一种纯化大环内酯类抗生素的方法，包括将该大环内酯类抗生素溶于水，然后用标称截留分子量小于30,000道尔顿的膜进行超滤。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述大环内酯类抗生素选自万古霉素、替考拉宁(teicoplanin)、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉 素、交沙霉素、利托霉素、艾替诺丁 (actinoidin)、阿伏霉素、阿克他宁 (actaplanin)、替考霉素(teichomycin)和泰利霉素。3. 如权利要求1 2所述的方法，其特征在于，所述膜的标称截留分子量等于 或小于10,000道尔顿。4. 如权利要求1 3所述的方法，其特征在于，在超滤后，纯化后的溶液任选 地由反渗透法进行浓縮，然后在优化的压力和温度条件下冻干得到白色粉 末。5. 如权利要求1 4所述的方法，其特征在于，所述大环内酯类抗生素为万古 霉素。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，最终粉末在450nm的吸光度小于 0.100。7. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述最终粉末在450nm的吸光度 小于0.080。全文摘要本专利技术涉及一种。更具体地，其涉及一种用以得到白色粉末。该粉末在储存一段时间之后仍保持白色。本专利技术的方法是这样进行的将大环内酯类抗生素例如商品盐酸万古霉素溶于水，所得溶液用标称截留分子量小于30,000道尔顿，最好是10,000道尔顿的膜进行超滤。纯化后溶液最好用反渗透法进行浓缩，然后在优化的压力和温度条件下冻干，以得到白色粉末。文档编号C07K1/34GK101341167SQ200680045911 公开日2009年1月7日 申请日期2006年12月7日 优先权日2005年12月16日专利技术者文森·德托马索 申请人:阿尔法马股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纯化大环内酯类抗生素的方法，包括：将该大环内酯类抗生素溶于水，然后用标称截留分子量小于３０，０００道尔顿的膜进行超滤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：文森德托马索，
申请(专利权)人：阿尔法马股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]