异喹啉衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及异喹啉衍生物，包括有效量异喹啉衍生物的组合物以及用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、缺血性病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病以外的血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的复氧损伤、帕金森氏病或癌症的方法，包括将有效量的异喹啉衍生物施用给需要其的动物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及异喹啉衍生物，含有有效量异喹啉衍生物的组合物以及用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血病症局部缺血病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管疾病以及心血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的复氧损伤、Parkinson’s疾病或癌症的方法，包括将有效量的异喹啉衍生物施用于需要使用的动物。
技术介绍
炎性疾病，诸如关节炎、结肠炎和自身免疫性糖尿病，一般表现为失调，它与再灌注损伤如中风和心脏病发作不同，并且在临床上表现为不同的症状。但是，这两类失调之间有共同的潜在机理。尤其是，炎性疾病和再灌注损伤可诱导促炎细胞因子和趋化因子的合成，其反过来可导致产生细胞毒自由基如氧化氮和过氧化物。NO与过氧化物可反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)(Szabó等，Shock 679-88，1996)。在炎性疾病和再灌注损伤中可观察到由ONOO-引发的细胞坏死，其包括将核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)活化。PARS的活化被认为是炎性疾病和再灌注损伤中观察到的细胞介导死亡的一个重要步骤(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19287-98，1998)。在现有技术中已经描述了许多PARS抑制剂。参见，例如Banasik等，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992，以及Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffin等，.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999以及Soriano等，Nature Medicine，7108-113，2001。Milan等在Science，223589-591，1984中讨论了与施用PARS抑制剂有关的副作用。现有技术中已经讨论了异喹啉化合物。例如，Cushman等在J.Med.Chem.，433688-3698，2300中和Cushman等在J.Med.Chem.42446-57，1999中报道的细胞毒非喜树碱拓扑异构酶I抑制剂；Cushman等在WO00/21537中报道用茚并异喹啉作抗肿瘤药剂以及Hrbata等在WO93/05023报道中用茚并异喹啉作肿瘤抑制剂。人们已经报道了异喹啉化合物的合成。例如，参见Wawzonek等，Org.Prep.Proc.Int.14163-8，1982；Wawzonek等，Can，J.Chem.592833，1981；Andoi等Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemund等，Arch.Pharm(Weinheim，Ger)，317381-2，1984以及Lal等，Indian，J.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。但是，现在依然存在对用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管疾病以及心血管疾病或癌症的化合物的需求。在本申请的第2部分中引用的任何参考文献并不是承认该参考文献为现有技术。专利技术概述因此，本专利技术的一个方面包括如下所述的通式I、通式II、通式III、通式IV的化合物或其药用盐(“异喹啉衍生物”)。异喹啉衍生物可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血病症、肾衰竭、糖尿病、糖尿病并发症、血管疾病以及心血管疾病、心血管疾病、由器官移植引起的复氧损伤、Parkinson’s疾病或癌症(分别为“病症”)。本专利技术还提供了包括有效量的异喹啉衍生物和药用载体或介质的组合物。本专利技术还提供用于治疗或预防病症的方法，包括施用需要所述治疗或预防的动物有效量的异喹啉衍生物。 下面通过说明书对本专利技术进行了具体的描述。尽管现在描述了本专利技术的示例性方法和材料，但任何与此处所述的相似或等同的方法和材料都可用于实践或检验本专利技术。从说明书和权利要求书中可明显地看出本专利技术的其它特征、目的和优点。本说明书引用的所有参考文献都通过引用结合到本文中。附图简述附图说明图1为显示化合物8l(甲磺酸盐)和替莫唑胺对肿瘤体积作用的图表。图1中，-■-＝对照；-▲-＝化合物8l(甲磺酸盐)；-x-＝替莫唑胺；以及-*-＝化合物8l(甲磺酸盐)和替莫唑胺。专利技术详述本专利技术以下提供按照通式I、通式II、通式III以及通式IV的异喹啉衍生物 (I)和其药用盐，其中R5为O、NH或S；R6为-H或-C1-C5烷基；X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤素)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-、-CH(-芳香基)、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y为-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(-3-至7-员单环杂环)；R11和R12独立地为-氢或-C1-C10烷基，或者N、R11和R12一起形成含氮-3-至7-员单环杂环；R1为-氢、-卤素、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)-、-S-或-C(S)-；B为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-3-至7-员单环杂环、-7-至10-员双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-氨基取代的C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(-3-至-7-员单环杂环)、-H2NC(O)-取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、-C(O)OH或-C(NH)NH2外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代-O-(C1-C5烷基)、-卤素、-羟基、-NO2、-CN、-NZ1Z2、-含氮-3-至-7员单环杂环、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亚烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地为-H、-卤素、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-卤代C1-C5烷基、-C2-C10烯基、-C3-C8单环环烷基、-芳基、-NH2、-氨基取代的C1-C5烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2或-A-B；Z1和Z2独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗癌症的方法，包括给需要其的动物施用有效量的具有通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊　（Ⅰ）或其药用盐，其中：Ｒ↓［５］为Ｏ、ＮＨ或Ｓ；Ｒ↓［６］为－Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；Ｘ为－Ｃ（ Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（卤素）－、－ＣＨ（ＯＨ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（－芳香基）、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＨ（ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］）－或－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｙ）－，其中Ｙ为－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－（－３－至７－员单环杂环）；Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地为－氢或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，或者Ｎ、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］一起形成含氮－３－至７－员单环杂环；Ｒ↓［１］ 为－氢、－卤素、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］单环环烷基、－芳基、－ＮＨ↓［２］、－氨基－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－ＮＯ↓［２］或－Ａ－Ｂ；Ａ为－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－、－ＮＨ－、 －（ＣＨ↓［２］）－、－Ｓ－或－Ｃ（Ｓ）－；Ｂ为－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、－３－至７－员单环杂环、－７－至１０－员双环杂环、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］单环环烷基、－芳基、－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］ 、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］、－氨基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－（－３－至－７－员单环杂环）、－Ｈ↓［２］ＮＣ（Ｏ）－取代的芳基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－苯基或－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］，其中除了－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ或－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］外，每一基团可为非取代的或被一个或多个以下基团取代：－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）、－卤素、－羟基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］、－含氮－３－至－７员单环杂环、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉卡什耶格塔普，埃尔坎巴尔奥卢，约翰H范杜泽，乔鲍绍博，安德鲁L萨尔兹曼，阿洛卡罗伊，威廉威廉斯，亚历山大尼沃洛兹金，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]