一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法。该方法包括：以(S)-β-羟基-γ-丁内酯为起始原料，先磺酰化保护羟基、再α-溴代、苄胺化反应制得(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯和(2S,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯混合物，固体光气酰胺化成环制得(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮和(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮混合物，再加热重排得到目标化合物(I)。本发明专利技术反应路线短，反应选择性高，反应条件易于操作，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种D-生物素中间体（3aS，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-呋喃并 咪唑-2,4-(1!1)-二酮的制备方法，属于于〇-生物素中间体 合成

技术介绍
(3&5,6&1〇-1，3-二苄基四氢-4!1-呋喃并咪唑-2,4-(1!1)-二酮，也称 (3aS，6aR)_内酯，是合成D-生物素（D-Biotin，又名维生素 H)的关键中间体，其结构如下 式I所示（以下简称化合物T ):【主权项】1. 一种（3aS，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪唑-2, 4-(lH)-二酮的制 备方法，以（S) - 0 -羟基-Y - 丁内酯为起始原料，包括以下四步： (1) 以（S)-f3-羟基-Y-丁内酯为起始原料，在溶剂中、缚酸剂存在下，与磺酰胺化试 剂反应制得（S)-3-磺酸酯基-Y-丁内酯（II ); (2) (S)-3-磺酸酯基-Y- 丁内酯（II )与溴代试剂反应制备2-溴-3S-磺 酸酯基-Y-丁内酯（III)，再和苄胺在缚酸剂存在下进行取代反应制得（2S，3R)， (2R，3R) -2, 3-二苄基氨基-Y _ 丁内酯（IV )，简称化合物（IV ); (3) 上述化合物（IV)在溶剂中、缚酸剂存在下，与环合试剂酰胺化成环制得 (3aS，6aR)，（3aR，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪唑-2,4_(1H)-二酮（V)， 简称化合物（V); (4) 上述化合物（V )加热重排得到（3aS，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-呋喃并 咪唑-2,4_(1H)-二酮（I )。2. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2, 4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于步骤（1)中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢 呋喃或甲氧基环戊烷；所述磺酰胺化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲基磺酰氯；所述 缚酸剂为三乙胺、三正丁胺或吡啶。3. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2,4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于步骤（1)中，所述（S)-f3-羟基-Y-丁内酯、 磺酰胺化试剂、缚酸剂的摩尔比为1: (1. 0-1. 5) : (1. 0-1. 5)。4. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2, 4-(1H)-二酮的制备方法，其特征在于步骤（1)中，（S) - 0 -羟基-Y - 丁内酯和磺酰 胺化试剂的反应温度为-10?35°C，优选0_10°C，反应时间为5?12小时。5. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2, 4- (1H)-二酮的制备方法，其特征在于在步骤（2)中，将（S) -3-磺酸酯基-Y _ 丁内酯 (II )经过滤除盐分离后直接和溴代试剂反应制备2-溴-3S-磺酸酯基-Y-丁内酯（III); 所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因。6. 如权利要求5所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2, 4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于步骤（2)中，所述的溴代试剂为N-溴代丁二 酰亚胺时，其与（S)-f3-羟基-Y-丁内酯的摩尔比为（1.0-1.2) :1 ;所述的溴代试剂为 1，3-二溴-5, 5-二甲基海因作为溴代试剂时，其与（S)-f3 -羟基-Y - 丁内酯的摩尔比为 (0? 5-0. 65) :1〇7. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2,4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于步骤（2)中，所述缚酸剂与（S)-f3-羟 基-Y-丁内酯的摩尔比为（2.〇_2.5):1 ;苄胺与（S)-f3-羟基-y-丁内酯的摩尔比为 (2. 0-2. 5) :1〇8. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2, 4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于步骤（3)中，所述的环合试剂为光气、双光气、 三光气，所述的溶剂为苯、甲苯、环己烷、正己烷或正庚烷；所述缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化 钾水溶液。9. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2, 4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于步骤（3)中，所述的环合试剂为三光气；三光 气、氢氧化钠、化合物V的摩尔比为（0. 4-1. 5) : (2. 4-9) : 1 ;所述酰胺化成环反应温度为 30?100°C，反应时间为4?6小时。10. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪 唑-2,4-(lH)_二酮的制备方法，其特征在于在步骤（4)中，将化合物（V )溶于N，N-二甲 基甲酰胺中，搅拌下加热3-5小时，进行重排反应，反应物后处理，得（3aS，6aR)-l，3-二苄 基-四氢-4H-呋喃并咪唑-2, 4-(1H)-二酮（I )。【专利摘要】本专利技术涉及一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法。该方法包括：以(S)-β-羟基-γ-丁内酯为起始原料，先磺酰化保护羟基、再α-溴代、苄胺化反应制得(2R,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯和(2S,3R)-2,3-二苄基氨基-γ-丁内酯混合物，固体光气酰胺化成环制得(3aR,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪唑-2,4-(1H)-二酮和(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并咪唑-2,4-(1H)-二酮混合物，再加热重排得到目标化合物(I)。本专利技术反应路线短，反应选择性高，反应条件易于操作，适于工业化生产。【IPC分类】C07D491-048【公开号】CN104530060【申请号】CN201410788165【专利技术人】戚聿新, 鞠立柱, 李新发, 张明峰, 牛伟, 李艳平 【申请人】新发药业有限公司【公开日】2015年4月22日【申请日】2014年12月17日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮的制备方法，以(S)‑β‑羟基‑γ‑丁内酯为起始原料，包括以下四步：(1)以(S)‑β‑羟基‑γ‑丁内酯为起始原料，在溶剂中、缚酸剂存在下，与磺酰胺化试剂反应制得(S)‑3‑磺酸酯基‑γ‑丁内酯(Ⅱ)；(2)(S)‑3‑磺酸酯基‑γ‑丁内酯(Ⅱ)与溴代试剂反应制备2‑溴‑3S‑磺酸酯基‑γ‑丁内酯(Ⅲ)，再和苄胺在缚酸剂存在下进行取代反应制得(2S,3R)，(2R,3R)‑2,3‑二苄基氨基‑γ‑丁内酯(Ⅳ)，简称化合物(Ⅳ)；(3)上述化合物(Ⅳ)在溶剂中、缚酸剂存在下，与环合试剂酰胺化成环制得(3aS,6aR)，(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮(Ⅴ)，简称化合物(Ⅴ)；(4)上述化合物(Ⅴ)加热重排得到(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮(Ⅰ)。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，李新发，张明峰，牛伟，李艳平，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37