一种非马沙坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非马沙坦中间体的制备方法，包括：a)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与羰基二咪唑在碱的存在下反应；b)步骤a)得到的产物与二甲胺反应，得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。与现有技术相比，本发明专利技术的非马沙坦中间体的制备方法具有如下优点：(1)抑制副产物脲的产生，所述副产物脲在常规制备方法中产生并且在纯化过程中不易去除。(2)简化后处理操作程序，提高生产效率，反应结束后产物结晶析出，直接过滤即得目标化合物。(3)节约大量萃取溶剂的使用，节约能耗，降低生产成本。与常规制备方法相比更易于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种非马沙坦中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体是涉及一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。
技术介绍
非马沙坦是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。化学名称为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，结构式为：韩国专利文献KP256359描述了制备非马沙坦的方法，中间体式1在碱的存在下与4-[2-(N-三苯基甲基四唑)-5-基苯基]苄基溴反应，利用劳森试剂使所得的产物硫代酰胺化，并在酸性条件下脱除保护基团以制备得到非马沙坦。如上所示，中间体式1是制备非马沙坦的必须中间体，要得到质量稳定可靠的非马沙坦，有必要对非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的合成方法进行深入的研究。韩国第10-521980号专利文献描述了一种非马沙坦中间体的制备方法，反应路线如下：如方案所示，当利用N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-甲基吗啉和二环己基碳二亚胺(DCC)将式b的末端官能团及羧基转化为亚胺基团时，存在有产生副产物脲的缺点，脲由于其高水分吸收性特性而不易通过通常的离心过滤。针对产生副产物脲的缺陷，专利文献WO2011/090323A2提出了2种新的非马沙坦中间体的制备方法，其中方法1采用式4的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应，合成路线如下：其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或C3-C6环烷基。方法2采用式2的化合物与式5的化合物在碱的存在下反应，所得产物再与二甲胺反应，合成路线如下：其中R表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，并且Y表示Cl、Br或I。如上2种制备非马沙坦中间体的方法，虽然能够抑制副产物脲的形成，但有一个共同的缺陷，就是反应后处理很复杂，都需要采取浓缩、萃取、结晶等工艺，溶剂使用量大，能耗高，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法不但能够抑制副产物脲的生成，还能简化后处理操作工艺，降低成本，特别适合工业化生产。为实现该目的，本专利技术提供一种制备非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式2的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与式3的化合物羰基二咪唑在碱的存在下反应，以及b)使步骤a)的产物与二甲胺反应，得到式1所示的化合物：2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺；其中式1所示的化合物结构如下：式2所示的化合物结构如下：式3所示的化合物结构如下：在本专利技术的制备方法中，式2所示的化合物可以商购或者通过已知方法制备，例如韩国第10-0521980号专利文献所述的方法。在本专利技术的制备方法中，式3所示的化合物羰基二咪唑作为羧基活化剂使用，羧基经羰基二咪唑活化后，可以很容易的和二甲胺发生缩合反应，该化合物可以商购。在本专利技术的制备方法中，步骤a)中式2所示的化合物与式3所示的化合物的摩尔比在1:1～2的范围中，优选为1:1.1。在保证式2所示化合物反应完全的基础上降低了式3所示化合物的使用量，降低了制备成本，同时降低了后处理难度。在本专利技术的制备方法中，步骤a)中式2所示的化合物与碱的摩尔比在1:1～3的范围中，优选为1:2。碱加入的摩尔量过量，保证步骤a)的反应完全。在本专利技术的制备方法中，其中步骤a)中式2所示的化合物与步骤b)中二甲胺的摩尔比在1:1～3的范围中，优选为1:2。二甲胺的摩尔量过量，能够保证步骤a)制备的中间产物的充分反应。在本专利技术的制备方法中，步骤a)中的碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、三异丙胺或二异丙基乙胺中的至少一种，优选为N-甲基吗啉。在本专利技术的制备方法中，步骤a)中，当将式2所示的化合物加入溶剂后，加入碱，然后加入式3所示的化合物，随后反应。加入碱和加入式3所示的化合物之间可以有间隔。但是，本专利技术并不限于这样的添加顺序。在本专利技术的制备方法中，步骤a)的反应温度优选在0～35℃的范围中，在反应期间反应温度可以改变，反应时间优选在10分钟～2小时的范围中，并且可以根据反应温度等变化。在本专利技术的制备方法中，步骤a)中和步骤b)中使用相同的溶剂DMF或DMAC(二甲基乙酰胺)，优选为DMF。反应溶剂的量在常见反应所用的范围之内，并且优选每重量的式2所示的化合物使用约5～10倍体积(g/ml)的反应溶剂，更优选约5倍体积。在本专利技术的制备方法中，在步骤b)中，步骤a)的产物是以未分离的状态(原位状态)使用的化合物。在本专利技术的制备方法中，步骤b)中的二甲胺是二甲胺的醇溶液或四氢呋喃溶液，该溶液可以商购，也可以通过二甲胺盐酸盐与三乙胺反应而制备得到。作为优选，所述二甲胺的醇溶液或四氢呋喃溶液的浓度优选为1-3mol/L，进一步优选为2mol/L。在本专利技术的制备方法中，步骤b)的反应温度优选在0～35℃的范围中，在反应期间反应温度可以改变，反应时间优选在30分钟～10小时的范围中，并且可以根据反应温度、反应溶剂等变化。在本专利技术的制备方法中，步骤b)中的反应结束后，目标产物以结晶的形式从反应液中析出，过滤，乙酸乙酯洗涤即可得到高纯度的非马沙坦中间体。为保证最终产品的纯度，同时降低后处理难度，步骤b)中的反应结束后，作为优选，后处理过程为：反应结束后，加入乙酸乙酯分散析出的固体，降温至0～5℃养晶1～2小时，过滤，乙酸乙酯淋洗，干燥得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的白色粉末，纯度在95％以上。上述后处理过程中，散析出的固体用乙酸乙酯加入的体积一般为步骤a)中反应溶剂体积的2-4倍，进一步优选为3倍。与现有技术相比，本专利技术的非马沙坦中间体的制备方法具有如下优点：(1)抑制副产物脲的产生，所述副产物脲在常规制备方法中产生并且在纯化过程中不易去除。(2)简化后处理操作程序，提高生产效率，反应结束后产物结晶析出，直接过滤即得目标化合物。(3)节约大量萃取溶剂的使用，节约能耗，降低生产成本。与常规制备方法相比更易于工业化应用。附图说明图1为实施例1制备得到的非马沙坦中间体2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的核磁谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。这些非限制性实施例仅为了说明本专利技术而提供，并且实施例公开了的方法，不应当理解为限制本专利技术的范围。实施例1500毫升洁净干燥的反应瓶中，加入DMF(55ml)，式2的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸(11g,49.1mmol)，N-甲基吗啉(9.9g,98.2mol)，搅拌悬浮。10分钟后加入羰基二咪唑(8.8g,54.0mmol)，体系逐渐变澄清，室温搅拌反应1小时，加入浓度为2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(50ml,100mmol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非马沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤：a)2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基‑嘧啶‑5‑基)‑乙酸与羰基二咪唑在碱的存在下反应；b)步骤a)得到的产物与二甲胺反应，得到非马沙坦中间体：2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基‑嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基乙酰胺；所述2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基‑嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基乙酰胺的结构如下：所述2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基‑嘧啶‑5‑基)‑乙酸的结构如下：所述羰基二咪唑的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种非马沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤：a)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与羰基二咪唑在碱的存在下反应；所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与碱的摩尔比为1:1～3；b)步骤a)反应完全，不经后处理，直接与二甲胺反应，得到非马沙坦中间体：2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺；所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的结构如下：所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸的结构如下：所述羰基二咪唑的结构如下：2.根据权利要求1所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、三异丙胺或二异丙基乙胺中的至少一种。3.根据权利要求1所述的非马沙坦中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与羰基二咪唑的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡宇超，俞迪虎，刘正文，
申请(专利权)人：浙江浙邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33