【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于中间体催化加氢，具体涉及一种沃诺拉赞中间体的加氢还原方法。
技术介绍
1、富马酸沃诺拉赞，化学名5-(2-氟苯基)-1-(3-吡咯基磺酰基)-3-甲胺甲基-1h-吡咯富马酸盐，是由日本武田制药(takeda)研发的钾离子竞争性酸阻滞剂，通过抑制k+与h+-k+-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，对人体具有持久、强劲的抑制胃酸分泌作用。在临床上对糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症都有很好的疗效。
2、5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体，其结构式如下：
3、
4、此中间体的合成方法很多，其中一种是以邻氟苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合、酸化关环、钯碳还原脱氯，得5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈，具体合成路线如下：
5、
6、在钯碳还原脱氯时用到加氢反应釜，氢气用量大，压力高，易燃易爆，危险性较大。在raney ni加氢还原步骤，以氢气为氢源，5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(i)易被过度还原，另外也存在氢气用量大，易燃易爆，危险性大的缺点。
技术实现思路
1、针对现有技术中的问题，本专利技术提供一种沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，解决了钯碳还原脱氯和raney ni加氢还原的缺陷，利用钯碳催化剂和氢气形成的固定床催化加氢体系，降低了钯碳还原脱氯的难度，提高了工艺安全性，同时利用raney ni和亚磷酸钠的协同加氢催化反应，有效
2、为实现以上技术目的，本专利技术的技术方案是：
3、一种沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，包括如下步骤：
4、步骤1，2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)催化氢化脱氯，生成5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅱ)；
5、步骤2，将制备得到的5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅱ)还原，得到5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(ⅰ)；
6、其合成路线为：
7、
8、所述步骤1中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)通过钯碳催化剂催化加氢还原生成5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-甲腈(ii)。
9、进一步的，所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)在碱和钯碳催化剂条件下，氢气为氢源，在溶剂中一锅法制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-甲腈(ii)。
10、所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)与碱的摩尔比为1:1-2。进一步的，所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)与碱的摩尔比为1:1.5。
11、再进一步的，所述碱采用三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇钠，叔丁基锂、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种；所述碱采用三乙胺。
12、所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)与溶剂的质量比为1:30-50；作为优选，所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)与溶剂的质量比为1:40；
13、所述溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃中的一种或几种，作为优选，所述溶剂采用甲醇与四氢呋喃的混合液，且所述甲醇与四氢呋喃的质量比为1:2-5，优选为1:3。
14、所述钯碳催化剂采用钯含量为1-5％的钯碳球碳，进一步，钯碳球碳催化剂中的金属钯微晶一般分布在活性炭靠近表面的微孔内，任何磨擦都会导致催化剂磨损，产生细小的活性炭颗粒，造成活性组分金属钯流失。为解决这一问题，将钯碳催化剂进行改性，来提高钯碳催化剂中钯元素的固定效果，该改性钯碳催化剂的制备方法，包括：a1，将活性炭放入乙醇水溶液中超声处理1-2h，过滤后恒温烘干，然后加入乙基纤维素并压制得到颗粒球；乙醇水溶液中乙醇的体积分数为60-70％，活性炭在乙醇水溶液中的浓度为100-300g/l，超声处理的温度为30-50℃，超声频率为50-80khz，恒温烘干在氮气氛围下进行，温度为150-170℃；所述乙基纤维素与活性炭的质量比为3:2-4，压制的温度为50-70℃，压力为0.5-0.7mpa；a2，将颗粒球放入乙醚中浸泡20-30min，过滤后乙醚洗涤得到多孔活性炭，同时将浸泡后的残液与洗涤液回收，经蒸发得到乙基纤维素和乙醚，所述颗粒球在乙醚中的浓度为10-40g/l，浸泡温度为5-10℃；a3，将多孔活性炭浸泡至碱液中搅拌2-4h，取出后加入盐酸多巴胺的tris缓冲液中静置吸附，取出后恒温静置2-4h，得到预包裹活性炭，所述碱液的ph为8-9，搅拌速度为100-500r/min，温度为20-40℃，所述盐酸多巴胺在缓冲液的浓度为1-3mmol/l，且tris缓冲液的ph为8.5，浓度为10mmol/l，恒温静置的温度为50-70℃，静置氛围为氮气氛围；a4，将盐酸多巴胺和氯钯酸铵加入至tris缓冲液中低温搅拌20-30min，然后将预包裹活性炭放入并低温搅拌20-30min，取出后恒温静置反应5-10h，得到预制催化剂，所述盐酸多巴胺与氯钯酸铵的摩尔比为5-10:1，tris缓冲液的ph为8.5，浓度为20-25mmol/l，所述盐酸多巴胺在缓冲液的浓度为10-15mmol/l，低温搅拌的速度为500-1000r/min，温度为5-10℃；所述恒温静置的温度为60-80℃，且该恒温静置在氮气氛围下进行；a5，将预制催化剂高温碳化处理4-6h，自然冷却后得到钯碳催化剂，所述高温碳化的温度为600-700℃，且高温碳化在惰性氛围下进行，所述惰性氛围为氮气氛围、氩气氛围或氦气氛围中的一种。在该工艺中，聚多巴胺作为包裹材料将活性炭包裹，提升了活性炭自身的表面强度，减少其自身磨损问题，从而减少磨损损失，同时聚多巴胺在碳化后形成多孔结构不弱于活性炭，依然保持优异的吸附性；聚多巴胺自身具有氧化性与还原性，提高活性粒子的结合性。上述催化剂在整个催化体系中表现出有优异的加氢催化效果。
15、所述溶剂的流速为0.3-2ml/min，作为优选，所述溶剂的流速为1ml/min。
16、所述氢气的压力为0.5-3mpa，作为优选，所述氢气的压力为1.5mpa。
17、所述步骤2中的5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅱ)经raney ni催化还原得到5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(i)，该催化还原的具体步骤为：在反应瓶中加入水、raneyni、冰乙酸、吡啶，搅拌升温处理，加入5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅱ)，搅拌0.5h，分批加入还原剂，反应得到5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(i)。
18、进一步的，所述raney ni催化还原以亚磷酸钠为氢源，即，以亚磷酸钠为还原剂。所述5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅱ)与亚磷酸钠的摩尔比为1:1-2，作为优选，所述5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅱ)与亚磷酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述步骤1中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(Ⅲ)通过钯碳催化剂催化加氢还原生成5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-甲腈(II)。
3.根据权利要求2所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(Ⅲ)在碱和钯碳催化剂条件下，氢气为氢源，在溶剂中一锅法制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-甲腈(II)。
4.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(Ⅲ)与碱的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求4所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(Ⅲ)与溶剂的质量比为1:30-50。
6.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃中的一种
7.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述溶剂的流速为0.3-2mL/min，所述氢气的压力为0.5-3MPa。
8.根据权利要求1所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述步骤2中的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(Ⅱ)经Raney Ni催化还原得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)。
9.根据权利要求8所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述Raney Ni催化还原以亚磷酸钠为氢源，且所述5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(Ⅱ)与亚磷酸钠的摩尔比为1:1-2。
10.根据权利要求8所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述催化还原的反应温度为30-50℃，所述反应时间为4-10h。
...【技术特征摘要】
1.一种沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述步骤1中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)通过钯碳催化剂催化加氢还原生成5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-甲腈(ii)。
3.根据权利要求2所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)在碱和钯碳催化剂条件下，氢气为氢源，在溶剂中一锅法制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-甲腈(ii)。
4.根据权利要求3所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)与碱的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求4所述的沃诺拉赞中间体的加氢还原方法，其特征在于：所述2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈(ⅲ)与溶剂的质量比为1:30-50。
【专利技术属性】
技术研发人员：田利焕，潘高娜，潘强，刘正文，王宏潇，王诚斌，袁亚敏，
申请(专利权)人：浙江浙邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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