【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种合成盐酸替罗非班的方法。
技术介绍
1、盐酸替罗非班是美国默克公司开发研制的心血管类药物，是一种血小板gpiib/iiia受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定心绞痛或无q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特，对血小板gpiib/iiia受体具有高度选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应、临床疗效确切，安全性好，是一种极有发展前途的治疗性药物。
2、目前对于盐酸替罗非班的合成，国内主流工艺路线为以n-丁磺酰基-l-酪氨酸和4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐为主要原材料，在氢氧化钾的存在下于二甲基亚砜中反应，经偶联反应得到n-(丁磺酰基)-o-[4-(4-吡啶基)丁基]-l-酪氨酸，将该化合物催化加氢，使吡啶环加氢成为哌啶环，得到替罗非班碱，然后与盐酸成盐得到盐酸替罗非班。该工艺在常规釜式反应器中进行，反应时间长，转化率偏低，导致后处理复杂。
技术实现思路
1、针对现有技术中的问题，本专利技术提供一种合成盐酸替罗非班的方法，解决了现有釜式反应器的缺陷，利用微通道反应器为反应装置，提高反应原料的均质分散性，并提高了传热传递效率，促进了反应正向进行。
2、为实现以上技术目的，本专利技术的技术方案是：
3、一种合成盐酸替罗非班的方法，包括如下步骤：
4、步骤1，将n-丁磺酰基-l-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐、
5、步骤2，将上述的偶联物加入至四氢呋喃中，加入盐酸溶液通过微通道加氢反应仪进行加氢反应，收集流出液，并在60℃下减压浓缩至固体析出，通过乙酸乙酯的加入分散、离心和真空干燥得到盐酸替罗非班粗品；所述加氢还原的氢气压力为0.3-0.6mpa，温度为40-60℃；所述真空干燥的温度为40-60℃；
6、步骤3，将上述的盐酸替罗非班粗品加入至入0.1n-1.0n稀盐酸水溶液中，加入活性炭，升温至40-60℃脱色0.5-2小时，热过滤，滤液降温析晶，离心，固体40℃-60℃真空干燥后得盐酸替罗非班。
7、所述步骤1中的微通道反应器采用欧世盛的oss-150a-8bj，该微通道反应器替代了传统釜式反应器，提高了传热传质效率，确保了反映在35-65℃下均质进行；同时该工艺体系中，碱溶液与反应底物同步进入至微通道反应器，时刻保持进入至微通道反应器内的碱浓度不变，有利于偶联反应的正向进行，直接提高了反应转化率，且反应转化率达到85％以上，
8、所述步骤1中的碱配采用氢氧化钠或氢氧化钾，且所述碱配的水溶液质量浓度为5-10％。
9、所述步骤1中的有机溶剂采用二甲基亚砜或dmf，且所述有机溶剂与n-丁磺酰基-l-酪氨酸的质量比为8-20:1。
10、所述步骤1中的催化剂采用碘化钠或碘化钾。
11、所述步骤1中的n-丁磺酰基-l-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的摩尔比为1:1.0-1.5。
12、所述步骤1在反应结束后无需萃取操作，直接收集流出液并采用2n盐酸调节ph值至4.5-7.5，缓慢滴加纯化水进行反相析晶，离心，固体真空干燥后即可进行下一步反应，无需纯化。此步骤后处理采用纯化水反向析晶，避免使用有机溶剂，减少了废液的产生。同时反向析晶有利于晶核有序生长，制得的偶联物为结晶性固体粉末，有效提高偶联物的纯度。
13、所述步骤2中的微通道加氢仪采用欧世盛的h-f low-s50。相比使用传统高压釜进行加氢还原，本技术方案的催化剂用量只需要高压釜的十分之一，既降低了成本又有效降低了安全风险，同时反应温度也降低至40℃-60℃。
14、所述步骤2中的催化剂采用活性复合催化剂，且该活性复合催化剂以活性炭为载体，以复合氧化钛基钯为催化活性材料，所述复合氧化钛为一氧化钛和二氧化钛的混合体，且一氧化钛被二氧化钛包裹。一氧化钛自身属于导电剂，具有优异的导电性，且一氧化钛表面含有优异的缺氧性和缺钛性，二氧化钛自身属于优异的导电性材料，能够形成快速的电子传导特性，将其作用包裹在一氧化钛表面，不仅能够配合一氧化钛与二氧化钛的同质相似性，提高两者的连接性，杜绝了一氧化钛表面的空鼓问题，而且一氧化钛表面的缺电性和缺钛性能够辐射至二氧化钛包裹一氧化钛颗粒，即，复合氧化钛颗粒表现出缺钛性和缺电性；钯作为主活性材料，其催化性能以表面催化为主，当复合氧化钛作为钯的承载结构时，钯粒子表面的电子通过复合氧化钛的活性形成快速传递，大大提高了催化体系中的电子活性转移，从而提高催化效率。所述活性复合催化剂的制备方法包括如下步骤；a1，将活性炭浸泡至乙醇水溶液中超声处理20-30min，然后过滤并吹扫干燥，得到洁净的活性炭，所述活性炭在乙醇水溶液中的浓度为100-200g/l，所述乙醇水溶液中的乙醇体积占比为70-80％，所述超声处理的超声频率为60-80khz，温度为10-20℃，所述吹扫干燥的吹扫气体采用110℃的氮气，且吹扫的速度为10-15ml/min，该步骤利用乙醇水溶液自身的渗透性与对不同杂质的溶解特性，配合超声处理带来的高频震动，将活性炭表面的杂质形成溶解和粉碎，达到活性炭表面的裸露与洁净；a2，将活性炭加入至盐酸中超声处理20-40min，取出后恒温氮气吹扫至晾干得到表面酸化的活性炭，所述活性炭在盐酸中的浓度为100-200g/l，所述盐酸的ph为4-5，所述超声处理的超声频率为60-80khz，温度为5-10℃；所述恒温氮气的温度为120-130℃，吹扫的速度为10-20ml/min；该步骤利用低温超声的方式将盐酸完全浸透至活性炭表面，取出活性炭自身多孔颗粒内的气泡，提高液体渗透性，也保证了盐酸对活性炭比表面的均质酸化处理，同时低温体系下的超声大大降低了溶液温度，并利用氮气氛围作为吹扫氛围，防止活性炭表面的氧化；a3，将钛酸正丁酯加入至乙醚中搅拌均匀，形成钛醚稀溶液，然后将活性炭浸泡至钛醚稀溶液中5-10min，超声分散5-10min，取出后静置晾干，得到镀膜活性炭，最后将镀膜活性炭进行加氢还原处理，得到一氧化钛镀膜活性炭，所述钛酸正丁酯在乙醚中的浓度为10-20g/l，搅拌速度为100-150r/min，所述活性炭在钛醚稀溶液中的浓度为100-300g/l，所述超声分散的超声频率为60-80khz，温度为5-10℃；所述静置晾干的氛围为氮气与水蒸气的混合氛围，且氮气与水蒸气的体积比为1:0.08-0.09，温度为40-45℃；所述加氢还原处理的反应釜氛围为氮气氛围，压力为0.2-0.4mpa，温度为150-180℃；该步骤利本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的微通道反应器采用欧世盛的OSS-150A-8BJ。
3.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的碱配采用氢氧化钠或氢氧化钾，且所述碱配的水溶液质量浓度为5-10％。
4.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的有机溶剂采用二甲基亚砜或DMF，且所述有机溶剂与N-丁磺酰基-L-酪氨酸的质量比为8-20:1。
5.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂采用碘化钠或碘化钾。
6.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的N-丁磺酰基-L-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的摩尔比：1:1.0-1.5。
7.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤2中的微通道加氢仪采用欧世盛的H-Flow-S50。
8.根据权利要求1所述
9.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤3中的盐酸替罗非班粗品与稀盐酸水溶液的质量比为1:2-10。
10.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤3中的活性炭采用活性炭颗粒。
...【技术特征摘要】
1.一种合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的微通道反应器采用欧世盛的oss-150a-8bj。
3.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的碱配采用氢氧化钠或氢氧化钾，且所述碱配的水溶液质量浓度为5-10％。
4.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的有机溶剂采用二甲基亚砜或dmf，且所述有机溶剂与n-丁磺酰基-l-酪氨酸的质量比为8-20:1。
5.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂采用碘化钠或碘化钾。
6.根据权利要求1所述的合成盐酸替罗非班的方法，其特征在于：所述步骤...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘强，田利焕，胡宇超，王宏潇，王港，胡邦钟，袁亚敏，
申请(专利权)人：浙江浙邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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