一种通过拆分外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)制备[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的方法，所述方法包括：(a)使4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)与马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱反应，从而制备(V)的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，和(b)选择性沉淀(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，同时使[(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐持续溶解；(c)通过从步骤(b)中得到的沉淀出的盐中除去马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱，释放出酸II。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成程序和合成中间体。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC (肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。目前基于与利巴韦林联合的(聚乙二醇化)干扰素-a (IFN-a)的抗-HCV疗法受有限的功效、显著的副作用的困扰，且对许多患者耐受性差。这促使寻求更有效的、方便和更好耐受的治疗。HCV基因组的复制受多种酶的介导，其中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅因子，NS4A。已经描述抑制这种酶的多种药物。WO 05/073195公开带有中央取代的脯氨酸部分和WO 05/073216公开的带有中央环戊烷部分的直链和大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。在这些当中，大环衍生物因其显著的抗HCV活性和吸引人的药物动力学分布(profile)而引人注目。WO 2007/014926描述大环环戊烷和脯氨酸衍生物，包括具有以下表示的结构的式I化合物。式I化合物是HCV丝氨酸蛋白酶的极有效的抑制剂，并在药物动力学方面是特别吸引人的。由于其良好的性质，其已经被选作开发成抗HCV药物的潜在候选物。因此，存在着基于以高得率和高纯度提供产物的方法产生更大量的该活性成分的需求。WO2008/092955描述制备式I化合物的方法和中间体。权利要求1.一种通过拆分外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)制备[(lR，2R)-4-氧代-1，2-环戊烷二羧酸II的方法，所述方法包括 (a)使4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)与马钱子碱或(lR，2S)-(-)_麻黄碱反应，从而制备(V)的双-马钱子碱或双-(IR，2S)-(-)_麻黄碱盐，和 (b)选择性沉淀(lR，2R)-4-氧代-1，2-环戊烷二羧酸II的双-马钱子碱或双-(IR，2S)-(-)-麻黄碱盐，同时使[(IS, 2S) -4-氧代-1, 2-环戊烷二羧酸的双-马钱子碱或双-(IR，2S)-(-)-麻黄碱盐保持在溶液中； (c)通过从步骤(b)中得到的沉淀出的盐中除去马钱子碱或(lR，2S)-(-)_麻黄碱，释放出酸II ; 如以下反应流程中概述的:2.一种制备双环内酯VII的方法，其包括使通过权利要求1的方法得到的4-酮基环戊烷二羧酸II或其盐还原为4-羟基-1，2-环戊烷二羧酸(VI)，后者被环化成内酯(VII)，如以下反应流程表示的:3.一种制备环戊烷衍生物XVIII的方法，其中的双环内酯VII与N-甲基-己烯胺(NMHA) XVI在酰胺形成反应中进行反应，生成双环内酯酰胺XVII，其中的内酯基团被打开，生成想要的产物XVIII，如以下流程中所示，其中R1是CV4烷基，特别是其中的R1是甲基:4.[(IR, 2R)-4-氧代-1，2-环戊烷二羧酸盐与马钱子碱(1:2)，其具有结构III。5.[ (IR, 2R) -4-氧代-1, 2-环戊烷二羧酸盐与(IR, 2S)-(-)-麻黄碱(1:2)，其具有结构IV。6.根据权利要求2的方法，其包括在水中还原II，并采用三嗪衍生物，加或不加有机溶齐U，不分离VI或除去水，使中间体VI环化为VII:7.权利要求6的方法，其中的有机溶剂是丙酮、甲基乙基酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、MeTHF, CPME (环戊基甲基醚)、乙酸(^_4烷基酯、丙酸(^_4烷基酯、丁酸(^_4烷基酯或甲苯，和二嗪是2，4，6-二氯-1，3，5-二嗪(TCT)、氯代-二甲氧基二嗪(CDMT)、二氯代甲氧基二嗪(DCMT)或氯化N-(3，5- 二甲氧基三嗪基)-N-甲基吗啉鎗(DMTMM)。8.一种制备式B中间体的方法，所述方法包括使中间体II转化为(lR，2R)-4-氧代-1，2-环戊烷二羧酸二甲酯VIII ;还原VIII中的酮基生成中间体IX，其通过羟基辅助的酯交换反应转化为X ;用涉及带羟基的碳原子上的转化的Mitsunobu反应使X中的羟基官能团转化为XI中的喹啉基醚基团；除去XI中的苄基生成中间体XII ;使后者与环戊基氨基酸酯偶合生成XIII，其中的甲酯被水解，生成XIV ;使XIV与N-甲基-己烯胺偶合，因而得到中间体B，如在以下流程中表示的，其中的Quin表示式:9.一种制备式2中间体的方法，所述方法包括使化合物X与芳酸，偶氮二羧酸酯和膦在Mitsunobu反应中发生反应，生成XIX ;使XIX与乙酸钯和甲酸钠反应，生成XX ;使XX与N-甲基-5-己烯-1-胺XVI偶合，生成XXI ;用碱在甲醇中处理XXI，生成XVIII (R1=Me)；在Mitsunobu反应中用式Quin-OH化合物处理XVIII,其中的Quin如在权利要求8中定义，如此得到中间体D:10.一种式X化合物:11.一种式Xl化合物:12.—种式XII化合物:13.一种式XIII化合物:14.一种式XIV化合物:15.一种式XIX化合物:16.一种式XX化合物:17.一种式XXI化合物:18.权利要求15、16或17的化合物，其中分别在式XIX、XX或XXI化合物中，R2为4_N02。全文摘要一种通过拆分外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)制备[(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的方法，所述方法包括(a)使4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸(V)与马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱反应，从而制备(V)的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，和(b)选择性沉淀(1R,2R)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸II的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐，同时使[(1S,2S)-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸的双-马钱子碱或双-(1R,2S)-(-)-麻黄碱盐持续溶解；(c)通过从步骤(b)中得到的沉淀出的盐中除去马钱子碱或(1R,2S)-(-)-麻黄碱，释放出酸II。文档编号C07C61/06GK103249708SQ201180014069 公开日2013年8月14日 申请日期2011年3月16日 优先权日2010年3月16日专利技术者D.J.奥尔梅罗德, D.P.M.德普雷, A.霍尔瓦思 申请人:杨森制药公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ奥尔梅罗德，DPM德普雷，A霍尔瓦思，
申请(专利权)人：杨森制药公司，
类型：
国别省市：
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