水相合成制备硼替佐米的新型关键中间体及其在硼替佐米合成中的应用制造技术

本发明专利技术公开了制备硼替佐米的关键中间体(I)，及其水相制备方法，即是在水等反应溶剂中，采用氟化试剂，将硼替佐米的中间体(II)转化为新型的硼替佐米关键中间体(I)，关键中间体(I)易于重结晶纯化，并且本发明专利技术还公开了通过关键中间体(I)制备高纯度硼替佐米的工艺路线，即是通过脱氟并实现羟基化反应制备高纯度的硼替佐米原料药。本发明专利技术公开的合成硼替佐米的工艺路线和关键中间体(I)的生产成本较低，操作简单，对环境友好，非常易于工业化生产。

A new key intermediate for the synthesis of bortezomib in aqueous phase and its application in the synthesis of bortezomib

The invention discloses a method for preparing boron for key intermediate treatment (I), and its aqueous preparation method, that is in the water as reaction solvent, using fluorinating reagents, intermediates to bortezomib (II) into a new bortezomib key intermediate (I), a key intermediate (I) is heavy the crystallization and purification, and the present invention also discloses the key intermediate (I) preparation of high purity boron for process route is through bortezomib, defluorination and realize the preparation of high purity hydroxylation of bortezomib api. The technical route and the key intermediate (I) of the synthetic boron substitute disclosed by the invention have the advantages of low production cost, simple operation and friendly environment.

【技术实现步骤摘要】

:本专利技术具体涉及一种硼替佐米关键中间体的水相制备方法，即是N-(⑶-1- ((R)-1-( 二氟硼基)-3-甲基丁基氨基)-1-羰基-3-苯丙-2-基)吡嗪-2-酰胺(I)的制备方法及其在硼替佐米合成中的应用。
技术介绍
:硼替 佐米(Bortezomib),商品名(Valcade*,万河 )是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的二肽硼酸衍生物，该药是26S蛋白酶抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤，套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞白血病，成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效，而且不良反应较小，目前万珂*已在我国上市销售。但是，由于原料药制备成本高，造成该药制剂产品价格极高(3.5毫克/I瓶/盒，11465元)，我国有大量患者只能放弃使用该药。硼替佐米原料药制备合成的难点在于(I)关键的手性中间体制备难度大，工艺复杂。(2)硼替佐米的原料药不易纯化，纯化成本极高。因此，世界上的大量的科学家将研究工作集中在硼替佐米新的合成工艺的开发和原料药的纯化工作的研究。目前，已知文献和专利资料公开的硼替佐米的纯化方法主要采用反复重结晶的工艺方法，该方法的主要缺点在于需要使用大量的有机溶剂，产率低下，工艺路线引入的有关物质不易除去。例如:专利W02009004350，专利 W02011098963，专利 CN200580017645，已知文献Tetrahedron，2009，65，7105 - 7108中均报道了合成路线制备硼替佐米的方法。在以上的几篇专利和文献中，硼替佐米的制备路线的最后一步关键的反应如下:权利要求1.一种如式I所示的制备硼替佐米的新型关键中间体:2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，包括将如下所示的化合物 II，在一定的温度下，一定的溶剂中，使用一定的氟化试剂，反应得到化合物1:Vjr9,3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物II为:N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸(1S，2S, 3R, 5S)-菔烷二醇酯，N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸频那醇酯。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的反应温度范围为-30 100°C，优选温度范围为-10 80°C。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自水，醚类，Cl CS醇类， C3 C8酮类，Cl C8酯类，C5 C8烷烃类，Cl C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自:水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种与水混合溶剂。6.所述的氟化试剂为CsF，HF水溶液，KF,优选自KHF2,HF水溶液，KF。7.一种由化合物I制备硼替佐米的方法，其特征在于，在一定的温度下，一定的反应溶剂中，化合物I经羟基化反应得到硼替佐米，8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的反应温度范围为-30 100°C，优选温度范围为-10 80°C。9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自水，醚类，Cl CS醇类， C3 C8酮类，Cl C8酯类，C5 C8烷烃类，Cl C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自:水，叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种与水混合溶剂。10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的羟基化试剂为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氨水，氯代三甲基硅烷，优选氢氧化锂，碳酸钠，氨水，氯代三甲基硅烷。`全文摘要本专利技术公开了制备硼替佐米的关键中间体(I)，及其水相制备方法，即是在水等反应溶剂中，采用氟化试剂，将硼替佐米的中间体(II)转化为新型的硼替佐米关键中间体(I)，关键中间体(I)易于重结晶纯化，并且本专利技术还公开了通过关键中间体(I)制备高纯度硼替佐米的工艺路线，即是通过脱氟并实现羟基化反应制备高纯度的硼替佐米原料药。本专利技术公开的合成硼替佐米的工艺路线和关键中间体(I)的生产成本较低，操作简单，对环境友好，非常易于工业化生产。文档编号C07K1/02GK103204902SQ20121019609公开日2013年7月17日 申请日期2012年6月14日 优先权日2012年1月14日专利技术者张明 申请人:成都爱群科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的制备硼替佐米的新型关键中间体：FDA00001766732600011.jpg

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明，
申请(专利权)人：成都爱群科技有限公司，
类型：发明
国别省市：