【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。本专利技术尤其是关于抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性,从而抑制受体信号传导,例如抑制VEGF受体信号传导及HGF受体信号传导的化合物。更尤其地,本专利技术是关于抑制VEGF受体信号传导的化合物、组合物及方法。
技术介绍
酪氨酸激酶可归类为生长因子受体型(例如EGFR、PDGFR, FGFR及erbB2)或非受体型(例如c-src及bcr-abl)激酶。受体型酪氨酸激酶构成约20个不同亚族。非受体型酪氨酸激酶构成许多亚族。这些酪氨酸激酶具有不同生物活性。受体酪氨酸激酶为跨越细胞膜且具有生长因子的细胞外结合域、跨膜域及充当使蛋白中的特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶且因此影响细胞增殖的细胞内部分的大型酶。异常或不当蛋白激酶活性可能促成与该异常激酶活性相关的疾病病症出现。血管生成为例如胚胎发生及创伤愈合的某些正常生理过程的重要组分,但异常血管生成会促成一些病理性病症且尤其促成肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子A)为促进肿瘤新血管生成(血管生成)的关键因子。VEGF经由两种高亲和力受体(fms样酪氨酸激酶受体Flt-Ι及含有激酶插入域的受体KDR)信号传导来诱导内皮细胞增殖及迁移。这些信号传导反应关键依赖于受体二聚作用及固有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的活化。结合VEGF呈双硫键连接的均二聚体刺激受体二聚作用及RTK域的活化。激酶使细胞质受体酪氨酸残基自磷酰化,其接着充当信号传导级联传播中所涉及分子的结合位点。尽管有可能针对两种受体阐明多个途径,但KDR信号传导经最广泛研究,其中提出促有丝分裂反应涉及ERK-I及 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.16 US 61/324,8031.化合物,其具有式(I)2.化合物,其具有式(Ia),其中D、M、Z、Ar及G如式⑴中所定义,不同的是R38选自(R23) (R24) (O) P-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、(任选取代的7-或8元杂环基)-C1-C6烧基-、(任选取代的8-至10兀稠合的杂环基)-C1-C6烧基-、(任选取代的螺_杂环基)-C1-C6烧基-、(任选取代的桥连双环体系)-C1-C6烧基-、(取代的哌嗪)-C1-C6 烷基-、(R9) (Riq) N-C1-C6 烷基-C (O) -O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、 C1-C6 烷基-S (O) CH2-C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、(R23) (R24) P (O) O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、R37S (O) o_2-芳基-C (O) -O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、R370-C「C6 烷基-哌嗪-C1-C6 烷基-、R37O-C (O) -C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、(R9) (Riq) N-C1-C6 烷基-哌嗪-C1-C6 烷基-、R37a0-C (O) -C1-C6 烷基-N (R37) -C (O) -C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、R11-C1-C6 烷基-C (O)-哌嗪-C1-C6烷基-Xtl-C6烷基-(5或6元杂环基)-C1-C6烷基-哌嗪-C1-C6烷基-、(5-10元任选取代的杂环基)-C1-C6烧基-O-(氧代取代的5至10兀杂环基)-C1-C6烧基-、(5-10兀任选取代的杂环基PC1-C6烷基-N (R1)-(氧代取代的5至10元杂环基PC1-C6烷基-、(5-10 兀任选取代的杂环基^C1-C6烧基-S (O) I^2-(氧代取代的5至10兀杂环基)-C1-C6烧基-、 (R23) (R24) P (O) -C1-C6 烷基-C (O) -、(R23) (R24) (O) P-C1-C6 烷基-N (R37) -C1-C6 烷基-、(R9) (Riq) N-C (H) (R28) -、R29O-C (O) -C (H) (C (O) -OR29a) -O-C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、 R29O-C (O) -C (H) (C (O) -OR29a) -O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-和(取代的哌唳)-C1-C6烧基-;其中R1为H或C1-C6烷基;R11为-OH、-O-C1-C6烷基、任选取代的5至10元杂环基或-0-(氨基酸);R23选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、环烷基、-O-环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、5至10元杂环基、-O-(5至10元杂环基)、-C1-C6烷基-芳基、-O-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-环烷基、-O-C1-C6烷基_环烷基、-C1-C6烷基-(5至10元杂环基)和-O-C1-C6烷基-(5至10元杂环基);R24选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、环烷基、-O-环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、5至10元杂环基、-O-(5至10元杂环基)、-C1-C6烷基-芳基、-O-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-环烷基、-O-C1-C6烷基_环烷基、-C1-C6烷基-(5至10元杂环基)和-O-C1-C6烷基-(5至10元杂环基);R28选自H、-CF3> -CHF2, -CH2F, CN、任选取代的C1-C6烷基和C3-C6环烷基;R29选自H、C1-C6烷基和阳离子;和 R29a选自H、C1-C6烷基和阳离子。3.化合物,其具有式(II)或式(III),包括其N-...
【专利技术属性】
技术研发人员:S雷佩尔,F雷佩尔,SW克拉里奇,战莉洁,F高德特,M曼尼恩,N萨托,Y尤基,岸田雅司,A韦斯伯格,
申请(专利权)人:梅特希尔基因公司,
类型:
国别省市:
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