一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法技术

本发明专利技术提供一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：（1）向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在-10℃~5℃；（2）将上述混合溶液升温至10℃~35℃，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。本发明专利技术工艺简单易行，重现性好，适合产业化生产，制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I具有晶型纯度高、HPLC纯度高、有成本优势、稳定性好、溶剂回收率高、环境友好等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学结晶
，具体而言，涉及一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法。
技术介绍
氯吡格雷硫酸氢盐是法国赛诺菲公司开发的一种血小板凝聚抑制剂，临床上用于预防和治疗因血小板高凝聚状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可减少动脉粥样硬化事件的发生。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷硫酸氢盐具有疗效强、安全性好、耐受性佳等优点，多年来一直排名全球畅销药前列。氯吡格雷硫酸氢盐的分子结构式如下权利要求1.一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 (O向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在-10°C 5V ； (2)将上述混合溶液升温至10°C 35°C，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。2.根据权利要求I所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述混合溶液中，所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比小于等于15:100 ;优选小于等于12:100 ;更优选为3 10:100。3.根据权利要求I或2所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，步骤(O中，滴加时所述混合溶液的温度控制在-5°C ^o0C ;所述浓硫酸的质量分数为949Γ98% ；所述混合溶液中，所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为O. 95^1. 1:1。4.根据权利要3所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述浓硫酸的质量分数为98% ;所述混合溶液中，所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为O. 95 I. 0:1。5.根据权利要求Γ4中任一项所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述析晶温度为15°C 25°C ;所述析晶时间为5 20小时，优选为1(Γ 5小时。6.根据权利要求5所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，所述分离采用氮气压滤进行。7.根据权利要求6所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，步骤(O中，所述氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中添加有氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的晶种；且所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的晶种的用量为所述氯吡格雷游离碱重量的I. 0% 2. 5%。8.根据权利要求广7中任一项所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，进一步包括将步骤(2)得到的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I于-15°C _5°C在丙酮中打浆，打浆时间为20飞0分钟；所述丙酮的体积与所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的重量比为5"l0ml: Ig ;然后进行分离和干燥。9.一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法为 (1)按照所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比为3 10:100在室温搅拌将氯吡格雷游离碱溶解在2-甲基四氢呋喃溶液中，将体系温度降至_5°C、°C;然后滴加质量分数为98%的浓硫酸得到混合溶液；所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为 O. 95 I. 0:1 ； (2)将上述混合溶液升温至15°C 25°C，搅拌析晶1(Γ15小时，然后将析出的晶体采用氮气压滤进行分离并用2-甲基四氢呋喃洗涤滤饼f 2次，2(T50°C下真空干燥5 24小时，得到氯吡格雷硫酸氢盐晶型I ;将该氯吡格雷硫酸氢盐晶型I于_15°C _5°C在丙酮中打浆，打浆时间为20飞0分钟；所述丙酮的体积与所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的重量比为·5^10ml: Ig ;然后分离和干燥，即得所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。全文摘要本专利技术提供。所述制备方法包括以下步骤(1)向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在-10℃~5℃；(2)将上述混合溶液升温至10℃~35℃，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。本专利技术工艺简单易行，重现性好，适合产业化生产，制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I具有晶型纯度高、HPLC纯度高、有成本优势、稳定性好、溶剂回收率高、环境友好等优点。文档编号C07D495/04GK102924474SQ20121044468公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月8日 优先权日2012年11月8日专利技术者唐方辉, 李洪明, 孙常磊, 许会凌, 张群辉 申请人:浙江海翔药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）向氯吡格雷游离碱的2？甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2？甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在？10℃~5℃；（2）将上述混合溶液升温至10℃~35℃，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐方辉，李洪明，孙常磊，许会凌，张群辉，
申请(专利权)人：浙江海翔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：