本发明专利技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法。本发明专利技术公开的如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其包括下列步骤：（1）醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；（2）步骤（1）的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如下所示的成盐反应；或者，步骤（1）的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进行如下所示的成盐反应。本发明专利技术的制备方法，化合物手性纯度高、操作简单、成本低且适用工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
硫酸氢氯吡格雷化学名为（S) - (2-氯苯基）-(6, 7-二氢-4H-噻吩并吡 啶-5-基）乙酸甲酯硫酸氢盐（1:1)，其结构如式如下所示：【主权项】1. 一种如式IV所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于包括下列步骤： (1) 醇类溶剂中，将如式II所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应， 制得如式III所示的化合物； (2) 方法一：步骤（1)的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如 下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物； 方法二：步骤（1)的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进 行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的曼尼希关环反应，其 包括下列步骤：醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将如式II所示的化合物与多聚甲醛进行如 下所示的曼尼希关环反应，制得如式III所示的化合物。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的醇类溶剂为Ci~ C5的烷基醇；所述的催化剂为质量分数为95%~98%的硫酸；所述的催化剂与如式II所示 的化合物的摩尔比为〇. 1:1~1. 1:1 ;所述的如式II所示的化合物与多聚甲醛的摩尔比为 1:3 ~1:10。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，方法二中，所述的有机惰性 溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多 种；所述的有机惰性溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比为6~20mL/g ;方法一和/ 或方法二中，所述的硫酸的质量分数为95%~98% ;所述的硫酸与如式II所示的化合物的摩 尔比为0. 1:1~1. 1:1。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式IV所示的硫酸氢氯吡格雷 的制备方法，其还进一步包括下列步骤：有机溶剂中，将如式I所示的化合物与硫酸进行如 下所示的成盐反应，制得如式II所示的化合物；6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的硫酸的质量分数为95%~98% ; 所述的有机溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的硫酸与如式I 所示的化合物的摩尔比为〇. 5:1~1. 5:1 ;所述的有机溶剂与如式I所示的化合物的体积 质量比为4~10mL/g ;所述的成盐反应的温度为20~60°C。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为C1~C5的烷基醇； 所述的C 1-C5的烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；所 述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；所述的酮类溶剂为丙 酮和/或2-丁酮。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物的制备方 法，其还进一步包括下列步骤：无溶剂条件下，在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物 与如式b所示的化合物进行如下所示的缩合反应；9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为无机碱；所述的缚酸剂 与如式a所示的化合物的摩尔比为1.5:1~5:1 ;所述的如式a所示的化合物与如式b所 示的化合物的摩尔比为1:1. 〇~1:1. 5 ;所述的缩合反应的温度为60~110°C。10. -种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：醇类溶剂中，将 如式II所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式III所示的化合 物；所述的如式III所示的化合物的制备方法的条件如权利要求1~4任一项所述。11. 一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，将 如式I所示的化合物与硫酸进行如下所示的成盐反应，制得如式II所示的化合物；所述的如式II所示的化合物的制备方法的条件如权利要求5~7任一项所述。12. -种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：无溶剂条件下， 在缚酸剂的作用下，将如式a所示的化合物与如式b所示的化合物进行如下所示的缩合反 应，制得如式I所示的化合物；所述的如式I所示的化合物的制备方法的条件如权利要求8或9所述。13. -种如式II所示的化合物；【专利摘要】本专利技术公开了。本专利技术公开的如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其包括下列步骤：（1）醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；（2）步骤（1）的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如下所示的成盐反应；或者，步骤（1）的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进行如下所示的成盐反应。本专利技术的制备方法，化合物手性纯度高、操作简单、成本低且适用工业化大生产。【IPC分类】C07D495-04, C07D333-20【公开号】CN104761567【申请号】CN201410002060【专利技术人】张福利, 倪国伟, 杨哲洲, 谭支敏 【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院【公开日】2015年7月8日【申请日】2014年1月2日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式Ⅳ所示的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于包括下列步骤：（1）醇类溶剂中，将如式Ⅱ所示的化合物与多聚甲醛进行如下所示的曼尼希关环反应，制得如式Ⅲ所示的化合物；（2）方法一：步骤（1）的反应结束后，反应体系不经后处理，直接与硫酸混合后，进行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；方法二：步骤（1）的反应结束后，反应体系与有机惰性溶剂混合后，再与硫酸混合，进行如下所示的成盐反应，制得如式IV所示的化合物；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，倪国伟，杨哲洲，谭支敏，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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