一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法技术

本发明专利技术提出一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法。其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂。所述氯吡格雷硫酸盐固体片剂以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以微晶纤维素、维生素E、填充剂、崩解剂、润滑剂、海藻酸钠微球及改性微粉硅胶。通过对具有中空介孔结构的微粉硅胶进行三甲基氯硅烷表面修饰改性处理，利用海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，与改性微粉硅胶混合，解决了氯吡格雷硫酸盐固体制剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体的问题，确保氯吡格雷片剂在存放过程中的稳定性及医学使用过程中的安全性，使其更有效的发挥治疗作用。制备工艺简单，特别适合于工业化生产。

Clopidogrel sulfate solid tablet and preparation method thereof

The invention provides a clopidogrel sulfate solid tablet and a preparation method thereof. It is characterized by sodium alginate wrapped clopidogrel sulfate tablets with three solid chlorosilane modified silica gel stability. The clopidogrel sulfate solid tablet is mainly composed of clopidogrel hydrogen sulfate, and is matched with microcrystalline cellulose, vitamin E, filler, disintegrating agent, lubricant, sodium alginate microsphere and modified micro powder silica gel. A modified three methylchlorosilane surface modification of silica powder through hollow mesoporous structure, using sodium alginate microspheres coated with clopidogrel sulfate, modified silica powder mixed solution of clopidogrel solid preparation for degradation of clopidogrel sulfate clopidogrel and clopidogrel dextroisomer fulminate into levoisomer problems, ensure the safety of clopidogrel the stability of tablets and medicine in the process of storage in the process of using, make it play a more effective role in treatment. The preparation process is simple, and is especially suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种医药制剂及其制备方法，特别是涉及一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法。
技术介绍
氯吡格雷，其化学名称为(+)-(S)-α-(2-邻氯苯基 )-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，可以选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白复合物的活化，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到抑制血小板聚集的作用，起到预防中风和心脏病发作的疗效，目前在临床上主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷通常以硫酸盐盐的形式给药，即硫酸氢氯吡格雷，但目前市售的硫酸氢氯吡格雷存在许多问题，如易发生降解及构型转化问题。氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，在环境因素如光照、pH、湿度等影响下容易发生降解转化为氯吡格雷酸，且在制备过程中氯吡格雷硫酸盐片剂中，氯吡格雷的右旋异构体较易转化为左旋异构体。现有报道表明氯吡格雷的左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，且其毒性明显高于氯吡格雷的右旋异构体，因此氯吡格雷左旋异构体的含量稍有增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标。对于以上存在的问题，现有技术采用了多种方法企图解决。中国专利公开号CN101766573A公开硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺，所述氯吡格雷预混合颗粒由硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶组成，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10-100μm。该专利技术中添加微粉硅胶可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。中国专利申请 CN101721410A 中公开了硫酸氢氯吡格雷的固体药物组合物，含有I晶型硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇 6000 和微粉硅胶，以及选自低取代羟丙基纤维素的崩解剂和选自微晶纤维素、糊精和预交化淀粉中的一种或几种的填充剂。该专利技术中微粉硅胶可以与聚乙二醇共同保持I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定，保护其免于降解或向II晶型转化；另一方面，微粉硅胶在本专利技术中还起到抗粘剂、助流剂的作用，很好地解决了压片过程中的粘冲问题。中国专利公开号1935119公开了氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法，该固体制剂中加入了甘油棕榈酸硬脂酸酯和微粉硅胶，通过研磨等量递增法制备了氯吡格雷硫酸盐，有效的减少了氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，增加了固体制剂地稳定性和安全性。综上所述，目前解决氯吡格雷硫酸盐稳定性差的技术主要是添加润滑剂或包裹剂，如添加微粉硅胶或与其他助剂的混合物，虽然可以改善氯吡格雷的稳定性，但没有根本上解决氯吡格雷硫酸盐降解及构型转化问题。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提出一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法。其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂。所述氯吡格雷硫酸盐固体片剂以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以微晶纤维素、维生素E、填充剂、崩解剂、润滑剂、海藻酸钠微球及改性微粉硅胶。通过对具有中空介孔结构的微粉硅胶进行三甲基氯硅烷表面修饰改性处理，利用海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，与改性微粉硅胶混合，解决了氯吡格雷硫酸盐固体制剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体的问题，确保氯吡格雷片剂在存放过程中的稳定性及医学使用过程中的安全性，使其更有效的发挥治疗作用；同时添加的改性微粉硅胶还可以大幅度提高氯吡格雷硫酸盐的加工流动性，解决制备过程中的粘冲问题，适合工业化生产。为解决上述问题，本专利技术采用以下技术方案：一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂，原料组成包括：氯吡格雷硫酸盐75重量份、微晶纤维素20~50重量份、维生素E0.1~5重量份、填充剂10~40重量份、海藻酸钠微球5~15重量份、三甲基氯硅烷改性微粉硅胶1~10重量份、崩解剂1~10重量份、润滑剂1~10重量份，其中所述三甲基氯硅烷改性微粉硅胶是由三甲基氯硅烷表面修饰微粉硅胶处理得到的微粉硅胶。所述的三甲基氯硅烷改性微粉硅胶为中空介孔结构，粒径为50~200nm，孔径为5~30nm，中空体积为70~80%。所述的氯吡格雷硫酸盐为Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷或Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。所述的填充剂为麦芽糖脂肪酸酯、羟丙基-β-环糊精、可压性淀粉、乳糖中的一种或两种的混合物。所述的崩解剂由低取代羟丙基纤维素和硅藻土按质量比为1：1~3组成。所述的润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁中的任意一种。本专利技术进一步提供一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂的制备方法，其具体制备步骤为：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与分散剂在1000r/min~5000r/ min 的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为 1:40～80，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至80~120℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭2~4h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；（2）称取氯吡格雷硫酸盐和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中；（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及填充剂混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；（4）将步骤（3）得到的颗粒与崩解剂及润滑剂混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。上述步骤（1）中所述的分散剂选自聚甲基丙烯酸钠、十二烷醇、三乙醇胺或非离子型超分散剂 YRC中的任意一种；分散剂的用量为微粉硅胶重量的0.5~5%。上述步骤（1）中所述的三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的5~20%。本专利技术一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法，与现有技术相比，其突出的特点和优异的效果在于：1、本专利技术中添加三甲基氯硅烷表面修饰改性处理的微粉硅胶作为氯吡格雷硫酸盐的稳定剂，有效的抑制氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，确保氯吡格雷片剂的稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。2、本专利技术中添加的改性微粉硅胶可以大幅度提高氯吡格雷硫酸盐的加工流动性，解决制备过程中的粘冲问题，适合工业化生产。3、本专利技术氯吡格雷硫酸盐固体片剂配方合理，采用海藻酸钠微球作为硫酸氢氯吡格雷的包裹剂，有效的防止氯吡格雷硫酸盐降解的问题，所制得的片剂质量稳定，重现性好。4、本专利技术采用直接压片方法，工艺简单，易于工业化生产，所制备的氯吡格雷硫酸盐固体片剂稳定性好。具体实施方式以下结合具体实施方式对本专利技术进行详细的阐述，并不限制于本专利技术。在不脱离本专利技术上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或改进，均应包含在本专利技术的保护范围之内。实施例1组分配比：原料名称用量Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷75重量份（以氯吡格雷游离碱计）微晶纤维素20重量份维生素E0.1重量份麦芽糖脂肪酸酯10重量份低取代羟丙基纤维素1重量份硅藻土1重量份滑石粉1重量份海藻酸钠微球5重量份改性微粉硅胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂，原料组成包括：氯吡格雷硫酸盐75重量份、微晶纤维素20~50重量份、维生素E0.1~5重量份、填充剂10~40重量份、海藻酸钠微球5~15重量份、三甲基氯硅烷改性微粉硅胶1~10重量份、崩解剂1~10重量份、润滑剂1~10重量份，其中所述三甲基氯硅烷改性微粉硅胶是由三甲基氯硅烷表面修饰微粉硅胶处理得到的微粉硅胶。

【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂，原料组成包括：氯吡格雷硫酸盐75重量份、微晶纤维素20~50重量份、维生素E0.1~5重量份、填充剂10~40重量份、海藻酸钠微球5~15重量份、三甲基氯硅烷改性微粉硅胶1~10重量份、崩解剂1~10重量份、润滑剂1~10重量份，其中所述三甲基氯硅烷改性微粉硅胶是由三甲基氯硅烷表面修饰微粉硅胶处理得到的微粉硅胶。2.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征在于所述的三甲基氯硅烷改性微粉硅胶为中空介孔结构，粒径为50~200nm，孔径为5~30nm，中空体积为70~80%。3.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征在于所述的氯吡格雷硫酸盐为Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷或Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。4.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征在于所述的填充剂为麦芽糖脂肪酸酯、羟丙基-β-环糊精、可压性淀粉、乳糖中的一种或两种的混合物。5.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征在于所述的崩解剂由低取代羟丙基纤维素和硅藻土按质量比为1：1~3组成。6.根据权利要求1所述的一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征在于所述的润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁中的任意一种。7.一种权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆，曾军堂，姜维，
申请(专利权)人：成都新柯力化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51