本发明专利技术是关于一种新型的（＋）－氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）光学异构体的树脂酸盐复合物，其中，（＋）－氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合。该新型树脂酸盐复合物被认为具有如下优点：（１）它的化学结构稳定，和（２）它可以被制成对苦味药品味道（如强刺激、苦味和酸味）具有遮蔽效果的固态，因此不需要饮水。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂 酸盐复合物，其中，该(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交 换树脂相结合。
技术介绍
氯吡格雷已经表现出抑制血小板凝聚的活性，并且有助于治疗和预防血 栓栓塞，如中风或心肌梗塞。右旋氯吡格雷或外消旋物表现出对血小板凝聚 的活性，而左旋异构体的活性较低并且可耐受性较差。氯吡格雷(游离碱态)为具有高粘度流动性的半固体(油状)形式，不 利于贮藏或处理加工。它在水中的低溶解性使它很难在工业上开发成为药用# 口 广叩o为了使氯吡格雷成为用于人体的药物，有必要釆用可以在水中溶解的固 态(优选为粉末状)。生产结晶状氯吡格雷(游离碱态)的方法已经在现有技术中公开了。 韩国特许公开1987-1270中公开了多种酸性盐(盐酸、硫酸)，其目的 是使油状氯吡格雷消旋体结晶。韩国特许公开1996-3615中描述了一种使用 某些水溶性的盐(硫酸盐、牛磺胆酸盐和溴酸盐)使油状(+)-氯吡格雷异构 体结晶的方法，从而轻易地实现将活性氯吡格雷结晶的目的，而不具有吸湿 性。WO 04/106344、 WO 05/016931、 US 4847265， US 2004/0132765和US 2005/0059696中公开了作为单分子的固态单分子氯吡格雷加成化合物酸性 盐。韩国特许未审査公开2005-8692A公开了一种氯吡格雷磺酸盐。现有技术都集中在通过将氯吡格雷(游离碱态)和单分子酸性物质进行 结合而制备结晶的氯吡格雷的方法上，而没有公开如本专利技术所述的可以通过 将不稳定的油状氯吡格雷(游离碱态)与阳离子交换树脂进行结合而制得粉 末状的复合物的情况。氯吡格雷(游离碱态)在浓縮的无机或有机酸中为结晶或无定形的固态。 如果使用单分子酸性物质制备氯吡格雷加成化合物盐，氯吡格雷(游离碱态) 中的酯会被水解成羧酸和甲醇(酯类化合物被酸分解，则生成酸和醇)。所 生成的羧酸化合物是氯吡格雷的杂质。用于制备氯吡格雷加成化合物盐的单分子酸性物质会影响分子中酯的 稳定性，从而使药物的结构在体内释放前变得不稳定，影响了氯吡格雷在胃 肠道中的安全性和效力。尽管离子交换树脂己经在药物设计中使用了很多年，并且其使用范围包 括从简单的药片崩解的赋形剂到在延长释放的剂型中的速率控制功能，但是 根据本专利技术，使用阳离子交换树脂与(+)-氯吡格雷异构体结合的方法与传统 的制药领域和化学领域的方法不同。WO 03/051362、 US 6767913、 US 2003/0114479、 US 2005/0049275、 US 2005/0008702和韩国特许未审査公开2004-66917A中公开了使用阳离子交换 树脂作为崩解剂(disintegmnt)来提高溶解速率。WO 99/30690、 WO 04/103349和US 6800668中公开了使用离子交换树 脂作为缓释剂或稳定剂。同时，现有技术公开了含有阳离子交换树脂和药物化合物的复合物的缓 释配方。US 2990332中公开了一种制备药物的方法，该方法包括将药物负载于 不溶于水的颗粒大小约为500pm或更小的离子交换树脂上，控制药物的释 放至少达到8小时。US 3608063中公开了一种制备聚合物颗粒的方法，该聚合物颗粒可以 在水中由胶乳释放。US 4369175中公开了一种直接由碱金属或碱土金属盐的树脂酸盐制备 缓释的长春蔓胺树脂酸盐的方法。US 4788055中公开了一种树脂酸盐缓释右美沙芬(dextromethorphan) 组合物。US 3138525、 4762709和4996047中公开了一种制备缓释剂的方法，其 中，在制备聚合物颗粒时加入或没有加入添加剂使试剂-树脂复合物具有不 完全的缓释特性，然后在该复合物上负载水渗透性的扩散阻挡层(水溶性或 水不溶性)。现有技术的方法中，所有的树脂-药物组合物都涉及与非水溶性离子交 换树脂结合实现不同类型的改性释放。相反，本专利技术的新型的(+)-氯吡格雷 异构体的树脂酸盐复合物，其中不稳定的(+)-氯吡格雷异构体与水溶性的阳 离子交换树脂相结合，在化学结构上具有更好的稳定性，因而也提高了它的 配方的稳定性和溶解速率。US 5980882公开了一种药物组合物，该组合物含有一种药物-树脂复合 物和螯合剂(EDTA)来提高该药物组合物的稳定性。US 4459278和5643560公开了使用离子交换树脂来改变药物释放速率、 药物吸附和降低副作用并同时维持血浆浓度。然而，现有技术的方法与本专利技术没有联系，因为本专利技术中的氯吡格雷-树脂酸盐复合物没有使用EDTA来稳定，也没有由于在体内吸附带来的副作 用。此外，由于其强烈的刺激、苦味和酸味，氯卩比格雷是一种在口服时口和 /或胃肠道感觉不快的药物。本专利技术中，含有药物-树脂复合物的组合物具有惊人的遮蔽(+)-氯吡格雷硫酸盐味道(强刺激、苦味和不愉快的味道)的能力。韩国特许未审査公开2004-66917中公开了为了达到宜人的味道和好的 口感而在氯吡格雷硫酸氢盐中使用粘度增强剂。这种味道的遮蔽只限于轻微 地改善苦味和不愉快的味道。现有技术的方法中，己经公开了使用离子交换树脂进行味道的遮蔽。US 3901248中公开了一种可咀嚼的烟替代组合物，该组合物含有口香 糖基本成分和尼古丁，并且还含有特定的不溶于唾液的阳离子交换树脂。US 5032393和5219563中公开了一种口香糖或吮吸剂，通过将雷尼替 丁吸附到离子交换树脂颗粒上形成药物-树脂复合物。US 6514492中公开了一种药物缓释组合物，该组合物含有喹诺酮抗生 素、 一种或多种赋形剂和离子交换树脂。味道遮蔽是由于药物分子的内在性质而产生的，现有技术的方法中并没 有涉及本专利技术的由氯吡格雷-树脂酸盐复合物产生的对粘膜和味觉的强烈刺 激的遮蔽作用。致力于制备液态组合物的现有技术的方法的特征在于利用非 水溶性的离子交换树脂的味道遮蔽作用，这与本专利技术在水性介质中使用水溶 性离子交换树脂而使药物-树脂复合物无味或无苦味是完全不同的。现有技术中将某些酸性物质用于结晶(+)-氯吡格雷异构体可能影响氯吡 格雷分子中的酯的稳定性，因此本专利技术的专利技术人致力于配方的研究上，以保 证药物的安全性和效力。本专利技术基于以下发现与水溶性阳离子交换树脂相结合的(+)-氯吡格雷 异构体的树脂酸盐复合物，在化学结构上具有更好的稳定性、对(+)-氯吡格 雷硫酸盐味道(强刺激、苦味和不愉快的味道)的遮蔽能力和多种剂型，例 如不需要饮水的固体制剂和液体制剂(糖浆)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有稳定的晶体结构的新型氯吡格雷疏松材料(bulk material)。本专利技术的又一个目的在于，提供一种具有不吸湿性并且在粉末形态时具 有优异的流动性的新型氯吡格雷疏松材料，因此，这样的疏松材料可以很容 易地制成特殊的剂型。本专利技术的另一个目的在于提供一种可以形成不需要饮水的固体制剂和 液体制剂(如糖浆)的、对(+)-氯吡格雷硫酸氢盐的味道(强刺激、苦味和 不愉快的味道)具有遮蔽能力的新型氯吡格雷疏松材料。本专利技术的再一个目的在于提供一种制备新型氯吡格雷疏松材料的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种氯吡格雷-树脂酸盐复合物及其 制备方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（＋）－氯吡格雷异构体的树脂酸盐复合物，其中，（＋）－氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：申熙钟，奇旻孝，崔美花，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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