由1,3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成D-生物素的方法技术

本发明专利技术涉及由１，３－二苄基４－烷氧基生物素中间体合成Ｄ－生物素的方法，所述方法包括：（１）向作为生物素中间体的１，３－二苄基４－烷氧基生物素中间体中加入氢溴酸生成锍鎓溴化合物；（２）所述锍鎓溴化合物在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯缩合生成双酯双苄生物素；（３）在无机酸催化下，所述双酯双苄生物素脱羧水解生成Ｄ－生物素。本发明专利技术的方法所得到的Ｄ－生物素具有纯度高，收率好等特点。

【技术实现步骤摘要】
,3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成d-生物素的方法
本专利技术涉及精细化学工程领域。本专利技术涉及,3-二苄基4-烷氧 基生物素中间体合成D-生物素的方法，具体地说，涉及一种由生物 素中间体(3aS,4S,6aR) -1，3-二节基4- (4-烷氧丙基)-四氢-lH-吩噻 射3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(简称1，3-二苄基4-垸氧基生物素中间体) 合成(3aS,4S，6aR) -1,3-二苄基-四氢-11^-吩噻并咪唑-2(3印-酮 -4-戊酸(即D-生物素)的方法。
技术介绍
D-生物素(d-biotin)又名维生素H，属水溶性维生素B族。D-生 物素是转化酶的辅酶，也是蛋白质和脂肪中间代谢中的一个重要辅 酶，在维持人和动物正常生长发育，保护皮肤，羽毛和骨髓健康起着 必不可少的作用。因而为医疗、多维制剂和饲料行业等方面得以广泛 应用。自Stembach合成法在Roche首次合成d-生物素工业化生产以来， 各国化学家对其合成方法开展众多的研究，但作为工业合成路线拟无 可取之处。目前国外公司仍沿用Stembach法生产d-生物素。但在此 合成法中尚存在着诸多不足之处未妥善解决，诸如成本高、脱苄收率 低、工艺复杂等缺陷。因此，找出一条不同于Stembach法的成本低、收率高的D—生 物素合成新路径尤为重要，特别是针对由生物素中间体合成D—生物素的方法。而生物素中间体(3aS,4S,6aR) -1,3-二苄基-4- (4-烷氧丙 基)-四氢-11"1-吩噻并咪唑-2(3印-酮通常是Stembach合成法合 成d-生物素的中间体。本申请人在研究中发现US2,489,238阐述了 3，4-(1',3'-二苄基-2'-氧代咪唑)-l，2-三丙垸基-四氢噻吩溴鎗盐在48%氢溴酸中搅拌回流5 小时后，蒸去溴苄和氢溴酸后，加入无水乙醇析出结晶，得到一个去 掉苄基的新化合物3,4-(2，-氧代咪唑)-1，2-三丙烷基-四氢噻吩溴鑰盐。但是本申请人发现3，4-(l，，3'-二苄基-2'-氧代咪唑)-2-(o)-甲氧丙 烷)-四氢噻吩在48%氢溴酸中搅拌回流5小时后，用水稀释，甲苯萃 取去不溶于水的杂质，水层用活性炭脱色，真空浓縮所得粘稠物，加 入甲醇和乙醇的混合溶剂，析出结晶得到3，4-(2，-氧代咪唑)-1,2-三丙 烷基-四氢噻吩溴鑰盐。但是对上述类似化合物的应用及研究未见文献报道。
技术实现思路
我们在研究合成手性D-生物素过程中发现生物素中间体 (3aS，4S,6aR) -1,3-二苄基4- (4-烷氧丙基)-四氢-111-吩噻并 咪唑-2(3H)-酮(2)，可以通过脱苄基和脱垸氧基直接成盐而制备 (3眠9aS,9bS)-2-氧代-十氢咪唑并噻吩并锍鎗溴化合物 (3)，该化合物(3)可以与丙二酸二乙酯在强碱如甲醇钠、乙醇钠、 异丙醇钠、叔丁醇钠等醇钠縮合比较高的收率直接制备(3aS,4S，6aR) -4- ("，"-二乙氧羰基丁基)-四氢-lH-噻吩并咪唑-2,4(lH卜 酮縮合物(4)，在少量无机酸催化下化合物(4)脱羧水解合成目标 产物d—生物素(1)<formula>formula see original document page 6</formula>为了实现上述制备目的，本专利技术提供了一种1，3-二苄基4-烷氧基 生物素中间体合成D-生物素的方法，具体地，由生物素中间体(3aS，4S，6aR) -1,3-二苄基4隱(4-烷氧丙基)-四氢-111-吩噻并 咪唑-2(3H)-酮(通称1,3-二苄基4-垸氧基生物素中间体)合成(3aS，4S，6aR) -1，3-二节基-四氢-1^吩噻并咪唑-2(3印-酮-4-戊 酸(即D-生物素)的方法，所述方法包括(1) 向作为生物素中间体的1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体 中加入氢溴酸生成锍鎗溴化合物 ，(2) 所述锍鎗溴化合物在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯縮合生 成双酯双苄生物素；(3) 在无机酸催化下，所述双酯双苄生物素脱羧水解生成D-生物素。其中，所述1，3-二苄基4-垸氧基生物素中间体为(3aS，4S,6aR)-l,3-二苄基4- (4-垸氧丙基)-四氢-111-吩噻射3，4-(1]咪唑-2(311)-酮；所述 锍鎗溴化合物为(3aR，9aS，9bS)-2-氧代一十氢咪唑并噻吩并咪唑-2,4(lH)-酮縮合物。根据本专利技术，所述氢溴酸为45wt%~48wt%。其中，加入所述氢 溴酸后，在125'C 126。C温度下进行反应。根据本专利技术，所述醇钠为C1-C6的饱和醇钠。其中，所述饱和醇 钠包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、环戊醇钠、环己醇钠。根据本专利技术，所述醇钠在0 5-C温度下添加到丙酯和甲苯溶剂中， 搅拌后，升温到50°C，减压除去醇与甲苯溶剂，补加甲苯，再添加 到所述锍鑰溴化合物，并在10(TC 110'C温度下进行反应3小时。根据本专利技术，所述无机酸为硫酸、盐酸，并且，所述无机酸溶于 甲苯溶剂中。根据本专利技术，所述双酯双苄生物素在无机酸催化下脱羧水解5~8 小时，萃取，水层调pH至5-6，析出D-生物素固体并过滤，向滤饼 中添加去离子水、乙醇，在80'C 100。C温度下回流，加入活性炭， 冷却，析出D-生物素晶体。本专利技术在脱苄基合成d—生物素工艺中，将1，3-二苄基4-烷氧基 生物素中间体(2)先脱苄基和垸氧基，后成盐即锍鎗溴化合物(3)， 在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯縮合，用少量无机酸催化下脱羧水解 合成目标产物d—生物素(1)，具有纯度高，收率好等特点。具体实施方式 实施例11000ml三口烧瓶中，投入(3aS,4S，6aR) -1,3-二苄基4- (4-烷氧 丙基)-四氢-111-吩噻并噻吩并 锍鎗溴化合物(3)。实施例21000ml三口烧瓶中，投入(3aS，4S,6aR) -1,3-二节基4- (4-烷氧 丙基)-四氢-111-吩噻并咪唑-2(311)-酮(2) 80g(0.2mol)、 45wt% 氢溴酸1000g,搅拌，升温在126'C，保温7小时，TLC检测(展开剂: 乙酸乙酯乙醇-l:l)显示反应体系原料(2)消失，真空回收尽氢溴酸， 用水200ml夹带三次，再用甲苯200ml夹带尽水，加入无水甲醇100ml 回流1小时，冰水浴冷却到o-c，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用 无水甲醇漂洗三次，真空烘干得白色粉末47.7g,收率90%，得到产 物(3a民9aS，9bS)-2-氧代-十氢咪唑并噻吩并锍鑰溴化合 物(3)。实施例31000ml三口烧瓶中，控制反应温度在0 5。C将20g 28wt^含量的 甲醇钠在1.5~2小时慢慢滴加到300g丙酯和200 g甲苯的混合液中， 滴加完毕后，继续保持在0 5'C，搅拌0.5小时，升温到5(TC，减压 回收甲醇与甲苯的混合溶剂，回收完后再用100g甲苯分两次夹带两 次。回收后，再补加200g甲苯，投入上述实施例1或2的产物锍鑰 溴化合物(3) 20g，升温到100'C，保温3小时。滴加1N盐酸，调 节pH在2 3之间，分出有机层，水层用甲苯100ml分二次萃取，合并有机层，用水100ml洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤， 减压回收尽甲苯与丙二酸二乙酯得淡黄色液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由１，３－二苄基４－烷氧基生物素中间体合成Ｄ－生物素的方法，其特征在于，所述方法包括：　（１）向作为生物素中间体的１，３－二苄基４－烷氧基生物素中间体中加入氢溴酸生成锍鎓溴化合物；　（２）所述锍鎓溴化合物在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯缩合生成双酯双苄生物素；　（３）在无机酸催化下，所述双酯双苄生物素脱羧水解生成Ｄ－生物素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建辉，吴志刚，陈钢，胡建香，丁建清，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]