本发明专利技术属于有机化学技术领域，具体为（＋）－生物素立体选择性全合成方法。该合成方法包括：以二酸为起始原料经酰卤脱水关环制备内消旋环酸酐，在金鸡纳类生物碱存在下与醇经对映选择性开环制备（４Ｓ，５Ｒ）－半酯；然后再经过选择性还原、酸催化关环、Ｆｕｋｕｙａｍａ偶联反应等，制得中间产物（３ａＳ，６ａＲ）－内酯、（３ａＳ，６ａＲ）－硫内酯、（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－双苄生物素及其衍生物；在无机酸作用下脱苄、开环，在活性炭催化下于无机碱溶液中关环反应制备得（＋）－生物素。本发明专利技术方法原料易得，反应条件温和，操作简便，所用的催化剂具有良好的稳定性且易于回收，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属有机化学
，具体涉及一种天然产物(+)-生物素的立体选择性全合成 方法。
技术介绍
(+)-生物素((+)-biotin)1，又名维生素H或辅酶R，是一种水溶性B族维生素。作为各种 羧化酶的辅基，(+)-生物素对可逆性羧基的生成及C02的传递起着重要作用，整个生物界的 生长都需要它。其结构式如下式I所示Harris等人于1944年首次报道了(士)-生物素的全合成路线0/ C/ze肌5bc 1944, 66， 1756.)，该路线以丄-胱氨酸为起始原料，经还原、偶联、<:^化11縮合等13余步反应得到(±)-生物素，总收率约10%。迄今为止，已有多条全合成路线报道(见综述C&w. 1997, 97, 1755.和Me&c/"a/ i ewarc/z i ev/em 2006, 26, 434.)，但是以硫内酯VI (R1 = -Bn)为关键中间 体的瑞士Roche的Stembach路线仍是公认的最具工业化意义的合成路线。1949年美国专利 US2489238描述了著名的Goldberg-Stembach路线，以富马酸为起始原料，经溴代、苄胺化、 光气关环转化为环酸II (R^-Bn)，然后以醋酐脱水成环酐III(Ri:-Bn)，再经还原、硫代 得到外消旋硫内酯VI (R〖=-Bn)，接着通过一个格氏反应引入侧链，再脱水、催化加氢生 成全顺式构型，最后经过形成硫鑰盐中间体，以"-樟脑磺酸银拆分和氢溴酸脱苄得到(+)-生物素。后来Gerecke等对此路线作了改进(7/e/v. CWw. Jcto. 1970, 53,991.)，将环酐III(R^ -Bn)与环已醇单酯化制成外消旋环酸单环已醇酯，再用伪麻磺碱进行非对映体结晶拆分成 所需要的(4&5及)-环酸单酯，进而经硼氢化锂还原、关环即得关键手性砌块(3aS,6ai )-内酯 V(R'二-Bn)，最后以约10%的总收率完成了(+)-生物素的合成。Sternbach路线的缺点在于 合成过程中还存在一个拆分步骤，这使得合成效率大大降低。后来有许多方法描述了合成关键手性砌块(3aS, 6a/ )-内酯V (R1 = -Bn)的改进路线。欧 洲专利EP173185描述了以环酐ni (Ri= -Bn)与伯醇单酯化成外消旋环酸单酯，再经脱氢松 香胺作拆分剂得到(4&5i )-环酸单酯，继而硼氢化钠还原、关环得到(3aS,6a^)-内酯V(R^ -Bn)的方法。欧洲专利EP92194描述了利用(5)-2-氨基-l，l-二苯基丙醇或(-)-麻黄碱作拆分剂 拆分外消旋乙酯的方法，但单轮拆分率只有30%左右。陈芬儿等(庸箏学狡众学学瓶2001, ",1141.)报道用氯霉素副产物(1& 25)-苏式-1-(对硝基苯基)-1， 3-丙二醇为拆分剂拆分外消 旋环酸单酯制备V(R^z-Bn)的工艺，虽然此拆分剂价廉易得，来源广泛，但单次拆分率仅 为37%。这些拆分方法均存在着操作繁琐，成本偏高等拆分之通病。欧洲专禾UEP44158描述了使用(5)-iV-甲基-a-苯乙胺为手性助剂对环酐m (R^ -Bn)进行 非对映选择性开环，以95%收率和100%的(^值得到相应的手性半酰胺，此法立体选择性和 收率都令人满意，缺点在于接下来制备(3aS，6a/ )-内酯V(I^z-Bn)的步骤繁琐且收率不高。 世界专利WO200125215描述了使用iV-甲基麻黄碱作手性辅助剂使环酐ni (R>= -Bn)不对称 开环的方法，所得(4& 5i )-半酯IV的de值可达82。/。。世界专利WO2004094367描述了利用不 同手性醇作手性助剂使环酐III (R^ -Bn)不对称开环的方法，其中(5)-l,l-二苯基-l,2-丙二醇 开环立体选择性较好，可以100%的46值和89%收率得到相应的(4& 5i )-半酯IV。但这些方 法均存在手性试剂价格昂贵、回收困难的缺点。欧洲专利EP84892描述了通过猪肝酯酶水解内消旋二甲酯、二乙酯和二丙酯的方法， 水解产物经重结晶后得光学纯产物，收率在48%左右。陈芬儿等04A. Sy"仇Cato/. 2005, 549.)采用高分子负载猪肝酯酶不对称水解内消旋二甲酯的方法，以90%的收率和91% ee值 制得了(4S， 5i )-半酯IV (R1 = -Bn, R2 = -CH3)。酶拆分法虽表现出了较好的光学选择性，但 由于酶的易变性、存在的含量低、提取分离困难等原因，其工业化应用仍受到限制。Deng Li等报道了CS^Aew';y 2001,仏1737.)以奎宁衍生物DHQD-PHN为催化剂催化环 酐III (R1 = -811)不对称开环制备(335, 6ai )-内酯V (R1 = -Bn)的方法，此法对映选择性高，但 催化剂价格昂贵，反应步骤较繁琐，使其应用受到限制。中国专利CN1183137描述了以手 性胺(1S， 25)-l-(4-硝基苯基)-2-iV, W-二甲氨基-3-三苯甲氧基-l-丙醇为催化剂催化环酸酐ni (1^= -8!1)不对称醇解制备(335, 6ai )-内酯V (R1 = -Bn)的方法。此法化学收率及立体选择性 均较高，但仍存在着催化剂制备较麻烦的缺点。Seki等(分加/2e^ 2002, 361-364.)报道了一条以天冬氨酸为手性池合成(3aS， 6ai )-内酯V (R1 = -Bn)的路线；Deshmukh等(S"Ae^2007, 1159-1164.)以易制备的y5-内酰胺为合成子经 七步反应制得了(3aS, 6ai )-内酯V (R1 = -Bn); Seki等(Oze肌￡wr J 2004, 6102.)以丄-半胱 氨酸为起始原料制得(3aS, 6a^)-内酯V (R1 = -Bn)，再以Pd/C催化的Fukuyama偶联引入侧链进而完成了(+)-生物素I的合成；陈芬儿等于2007年报道了以Z)-甘露糖为起始原料的"手性 池"合成法合成I (Q^6ow/^A 2007, 2461.)。这些方法均存在操作繁琐的缺点，使 其应用受到限制。本专利技术目的在于克服现有技术不足而提供一种简便、高效、高立体选择性的(+)-生物 素的全合成方法。该(+)-生物素的结构式如下本专利技术提出的全合成方法包括以下过程a)将具有如下结构的二酸II与酰卤在无溶剂或有溶剂条件下反应，制备得内消旋环 酸酐III，式中，Ri为苄基、cc-苯基乙基、对甲氧苄基、3,4-二甲氧基苄基、烯丙基、l-呋喃基、 2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基等；其中，二酸II与酰卤的摩尔比为1: 1-5， 二酸II与有 机溶剂的重量体积比为l: 6-20，反应温度为20'C-135'C，反应时间为0.5-5小时；所用的脱水剂酰卤，具体为d C6脂肪酰卤，芳香酰卤或取代芳香酰卤，卤素为氯或溴；其中乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯为较优的选择。有溶剂条件下所用溶剂一般为卤代烃、芳香烃或取代芳香烃，优选溶剂为甲苯或l,2-二氯乙垸。b)化合物III在金鸡纳生物碱存在下与醇进行对映选择性醇解制备得(4& 5i )-半酯<formula>formula 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（＋）－生物素的立体选择性全合成方法，该（＋）－生物素的结构如下Ⅰ所示： ＊＊＊ Ⅰ 其特征在于具体步骤如下： （ａ）将具有如下结构的二酸Ⅱ与酰卤在无有机溶剂或有有机溶剂条件下反应制备内消旋环酸酐Ⅲ： ＊＊＊ 式中，Ｒ↑［１］为苄基、α－苯基乙基、对甲氧苄基、３，４－二甲氧基苄基、烯丙基、１－呋喃基、２－呋喃基、１－噻吩基或２－噻吩基；其中，所用的酰卤为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］脂肪酰卤、芳香酰卤或取代芳香酰卤，卤素为氯或溴；二酸Ⅱ与酰卤的摩尔比为１∶１－５，二酸Ⅱ与有机溶剂的重量体积比为１∶６－２０，反应温度为２０℃－１３５℃，反应时间为０．５－５小时； （ｂ）化合物Ⅲ在金鸡纳生物碱存在下与醇进行对映选择性醇解制备得（４Ｓ，５Ｒ）－半酯Ⅳ： ＊＊＊ Ⅳ 式中，Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］炔基、芳烷基或芳烯基； 其中，所用金鸡纳生物碱具有如Ａ所示结构： ＊＊＊ Ａ Ｒ↑［４］为羟基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基； Ｒ↑［５］为－Ｈ或－ＯＲ↑［７］，Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］个酰基、苄基、苯甲酰基或肉桂基，或任何上述基的取代衍生物； Ｒ↑［６］为－Ｈ或乙基，乙烯基或乙炔基； 醇解用醇为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］脂肪醇、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基醇、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］烯醇、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］炔醇、芳烷醇或芳基烯醇，或上述醇的任选取代衍生物； 环酸酐Ⅲ／醇／金鸡纳生物碱催化剂的摩尔比为１∶３～１０∶０．５～２； 醇解反应温度为－６０℃～２５℃，醇解反应时间为１０～８０ｈ； （ｃ）化合物Ⅳ在还原剂作用下对酯基选择性还原，然后酸催化关环制备（３ａＳ，６ａＲ）－内酯Ⅴ： ＊＊＊ Ⅴ； 其中所用的还原剂为烷基取代硼氢化钾、烷基取代硼氢化锂或烷基取代硼氢化钠，或硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氰基硼氢化钠； 还原步骤反应温度为－２０℃～５０℃，还原步骤反应时间为４～２４ｈ； 关环步骤所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸， 关环步骤反应温度为５０℃～６０℃，关环步骤反应时间为０．５～４ｈ；...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，戴惠芳，黄建，熊非，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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