一种利伐沙班中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种利伐沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物A与化合物B在醇或醇的水溶液中反应，得到化合物C；(2)化合物C与N,N′‑羰基二咪唑反应，反应溶剂选自乙腈或丁腈，得到含化合物D的反应液，冷却析晶，得到化合物D

A preparation method of rivaroxaban intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的制备方法。
技术介绍
利伐沙班片，商品名拜瑞妥(Xarelto)，是由德国拜耳公司开发的一种口服抗凝药物，活性成分是利伐沙班(Rivaroxaban)。作用机制是通过特异性地直接抑制游离和结合的凝血因子Ⅹa，阻断凝血酶生成的爆发，从而抑制血栓形成。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险。利伐沙班的化学名称是5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-噁唑啉-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺，结构式如下所示：利伐沙班的制备方法中有一个关键中间体是2-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，其结构式如下所示：专利文献US7351823公开了一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：a)化合物(II)与化合物(III)反应得到化合物(V)；b)化合物(V)在甲苯中与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应，添加乙醇析晶，得到化合物(VI)；c)化合物(VI)在甲胺、盐酸作用下生成化合物(VII)；d)化合物(VII)与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应得到利伐沙班(I)。反应路线如下所示:该文献没有公开各步产物的纯度和ee值。本专利技术人进行重复实验，发现该制备方法存在不足之处：(1)步骤b)产生的杂质咪唑在甲苯中溶解度小，会随产物一起析出，造成产物中化合物(VI)的HPLC纯度只有95％-97％，产物中还含有2％-3％的杂质咪唑，以及未反应完全的化合物(V)和杂质F、G(杂质F、G的结构式见本申请说明书
技术实现思路
部分)。化合物(VI)作为合成利伐沙班的关键中间体，这样的纯度和杂质水平达不到原料药中间体的质量要求，严重影响利伐沙班质量，如果增加纯化操作又会大大增加成本；(2)经过步骤a)和b)，化合物(V)和关键中间体化合物(VI)的ee值都没有提高，通过后续反应来提高利伐沙班ee值的手段也有限，这种情况下利伐沙班的ee值仍主要取决于起始原料化合物(II)，但高ee值(例如ee值≥99.0％)的化合物(II)不易获得，这使得整条路线的成本势必增加；(3)反应中使用了混合溶剂(步骤b)中使用了甲苯和乙醇)，工业化生产时溶剂回收成本高。专利文献WO201232533A2公开了化合物(VIII)与羰基二咪唑在二氯甲烷中于30℃反应20小时后，加水萃取，浓缩干二氯甲烷层，得到利伐沙班关键中间体化合物(III)；进一步地，化合物(III)用N,N-二甲基甲酰胺和丙酮或N,N-二甲基甲酰胺和甲醇进行重结晶纯化该制备方法反应时间长，操作繁琐，本专利技术人重复该制备方法还发现萃取时化合物(III)易在二氯甲烷层中析出，影响分层，且未反应完全的化合物(VIII)和杂质都在产物中，产物纯度只有90％-93％，需要经过多次重结晶纯化才能用于下一步反应。综上所述，现有技术中利伐沙班关键中间体的制备方法存在诸多不足，本领域需要开发一种新的获得高质量中间体的制备方法，以降低整条路线的成本并提高利伐沙班质量。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种利伐沙班关键中间体化合物D的制备方法，其工艺简单，成本低，无需增加复杂的纯化处理，适合工业化生产，获得高纯度和高ee值的化合物D，能够满足高质量原料药中间体的要求。本专利技术所述化合物D的结构式如下：根据本专利技术目的，本专利技术提供一种利伐沙班中间体化合物D的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物A与化合物B在醇或醇的水溶液中反应，得到化合物C；(2)化合物C与N,N′-羰基二咪唑反应，反应溶剂选自乙腈或丁腈，得到含化合物D的反应液，冷却析晶，得到化合物D根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.0～1.5；优选地，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.1～1.3。根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，所述醇为乙醇或异丙醇。根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，所述醇的水溶液中醇的体积百分比≥80％。根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为8-30毫升:1克；优选地，所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为10-20毫升:1克。根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，反应的温度为60℃至溶剂回流温度；优选地，反应的温度为溶剂回流温度。根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，采用HPLC方法监控反应进程，直到反应完成，步骤(1)反应的时间为15-30小时；优选地，步骤(1)反应的时间为18-24小时。根据本专利技术的制备方法，在步骤(1)中，反应结束后，采用冷却析出固体、过滤或离心、干燥等常规技术手段进行后处理，得到化合物C。具体操作例如：步骤(1)反应结束后，反应液冷却至20-30℃，过滤，洗涤滤饼，50℃～100℃下真空干燥3～10小时，得到化合物C。优选地，洗涤滤饼的溶剂可以是乙醇、异丙醇，或者是80％-95％(v/v)的乙醇或异丙醇的水溶液。根据本专利技术的制备方法，在步骤(2)中，化合物C与N,N′-羰基二咪唑的摩尔比为1.0：1.0～2.0；优选地，化合物C与N,N′-羰基二咪唑的摩尔比为1.0:1.1～1.5。根据本专利技术的制备方法，在步骤(2)中，反应溶剂与化合物C的体积质量比为3-20毫升：1克；优选地，反应溶剂与化合物C的体积质量比为5-10毫升:1克。根据本专利技术的制备方法，在步骤(2)中，反应的温度为50℃至溶剂回流温度；优选地，反应的温度为溶剂回流温度。根据本专利技术的制备方法，在步骤(2)中，采用HPLC方法监控反应进程，直到反应完成。步骤(2)反应的时间为1～10小时；优选地，步骤(2)反应的时间为2～5小时。根据本专利技术的制备方法，在步骤(2)中，冷却析晶的温度为0～30℃，冷却析晶的时间为1～10小时；优选地，冷却析晶的温度为0～10℃，冷却析晶的时间为1～3小时。根据本专利技术的制备方法，步骤(2)结束后，采用过滤或离心、干燥等常规技术手段进行后处理，得到化合物D。具体操作例如：步骤(2)结束后，将物料过滤，滤饼在30～100℃真空干燥2～10小时，得到化合物D。本专利技术制备方法中可能产生的工艺杂质有：步骤(1)中产生过度氨化副产物杂质E，杂质E在步骤(2)中与CDI发生反应生成杂质F、杂质G，它们的结构式如下所示：本专利技术中采用HPLC方法检测杂质含量。本专利技术中，化合物A与化合物B可以商购获得，也可以参考文献方法制备得到，例如：化合物A的制备方法参考专利文献CN100430384C，化合物B的制备方法参本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利伐沙班中间体化合物D的制备方法，包括以下步骤：/n(1)化合物A与化合物B在醇或醇的水溶液中反应，得到化合物C；/n(2)化合物C与N,N′-羰基二咪唑反应，反应溶剂选自乙腈或丁腈，得到含化合物D的反应液，冷却析晶，得到化合物D/n

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班中间体化合物D的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物A与化合物B在醇或醇的水溶液中反应，得到化合物C；
(2)化合物C与N,N′-羰基二咪唑反应，反应溶剂选自乙腈或丁腈，得到含化合物D的反应液，冷却析晶，得到化合物D





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.0～1.5；优选地，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.1～1.3。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述醇为乙醇或异丙醇；所述醇的水溶液中醇的体积百分比≥80％；所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为8-30毫升:1克；优选地，所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为10-20毫升:1克。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应的温度为60℃至溶剂回流温度；优选地，反应的温度为溶剂回流温度；步骤(1)反应的时间为15-30小时；优选地，步骤(1)反应的时间为18-24小时。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应结束后，冷却析出固体、过滤或离心、干燥，得到化合物C；优选地，步骤(1)反应结束后，反应液冷却至20-30℃，过滤，洗涤滤饼，50℃～100℃下真空干燥3～10小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐方辉，梁朝，倪治中，赵富录，李洪明，
申请(专利权)人：浙江海翔药业股份有限公司，上海海翔医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33