本发明专利技术涉及蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂。本发明专利技术涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本发明专利技术涉及抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，导致受体信号传导的抑制，例如，VEGF受体信号的抑制。本发明专利技术还提供了治疗细胞增殖疾病和病症以及眼科疾病、障碍和病症的化合物、组合物和方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本专利技术涉及抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，导致受体信号的抑制，例如，VEGF受体信号传导和 HGF受体信号传导的抑制。更尤其是，本专利技术涉及抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导的化合物、组合物和方法。相关技术的概述可以将酪氨酸激酶归类为生长因子受体(例如EGFR，PDGFR，FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。受体类型酪氨酸激酶构成大约20个不同的亚家族。 非受体类型酪氨酸激酶构成很多亚家族。这些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受体酪氨酸激酶是大的跨细胞膜的酶，并且具有对于生长因子的胞外结合区域、跨膜结构域和胞内部分，该胞内部分具有使蛋白中特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶的作用，并由此影响细胞增殖。异常或不合适的蛋白激酶活性可以促进与这种异常激酶活性有关的疾病状态的产生。血管生成是某些正常生理学过程(例如胚胎形成和创伤愈合)的重要组成部分， 但异常的血管生成会有助于一些病理性的病症，尤其是肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤的新生血管形成(血管生成)的主要因素。VEGF通过两种高度亲合性受体(fms类酪氨酸激酶受体Flt-I和包含激酶嵌入区域的受体KDR)传导信号而引起内皮细胞增殖和迁移。这些信号响应决定性地依赖于内部受体酪氨酸激酶(RTK)活性的二聚作用和激活作用。以二硫化物连接的同源二聚体形式结合的VEGF刺激RTK区域的受体二聚作用和激活作用。激酶活性使胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当参与信号级联反应传播的分子的结合位点。对于两种受体而言，虽然可能解释许多途径，但最广泛研究的是 KDR信号，同时促有丝分裂反应表明与ERK-I和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶有关。VEGF受体信号的中断在癌症中是具有高度吸引力的治疗靶点，这是因为血管生成是所有实体瘤生长的前提，而且成熟内皮保持相对的静态(除雌性生殖体系和创伤愈合之外)。人们已经检验了许多抑制VEGF信号的实验方法，包括使用中和抗体、受体拮抗剂、可溶性受体、反义结构和显性负性的策略。虽然利用单独VEGF抑制来抗血管生成的治疗是有吸引力的，但一些问题可能限制了这种方法。VEGF表达水平本身可以通过很多不同的刺激而升高，或许最重要的是，由于7VEGFr抑制而引起的肿瘤的低氧状态，可以诱导本身促进肿瘤侵入和转移的因素，由此潜在地破坏VEGF抑制剂作为癌症治疗的效果。HGF (肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制的活性的能力有关。衍生自肿瘤细胞周围的基质纤维母细胞或由肿瘤本身表达的HGF在肿瘤的血管生成、侵入和转移过程中起到关键性作用。例如，某些癌细胞的侵略性生长通过肿瘤-基质的相互作用(与HGF/c-Met(HGF受体)途径有关)而得到急速提高。HGF(最初将其确定为肝细胞的有效分裂素)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF可以促进以副分泌方式表达 c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c-Met的结合导致受体磷酸化和Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径的激活作用，由此增加癌细胞的恶性行为。此外，HGF/ c-met途径本身的刺激可以诱导VEGF表达，本身直接有助于血管生成的活性。由此，靶向VEGF/VEGFr信号传导或HGF/c-met信号传导的抗肿瘤抗血管生成策略或方法可以代表改进的癌症治疗。酪氨酸激酶还促进眼科疾病、障碍和病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR))的病理。这种疾病所造成的失明与视网膜新生血管形成的异常有关系。新血管的形成是由生长因子例如VEGF和HGF调节的，所述生长因子例如VEGF和HGF活化受体酪氨酸激酶，引起信号传导途径的起始，导致血浆渗漏成为斑点，引起视力丧失。由此，激酶是治疗与新生血管形成有关的眼病的有吸引力的靶点。由此，还需要开发控制眼睛的新生血管生成的策略，和开发治疗眼睛疾病的策略。在这里，我们描述了作为蛋白酪氨酸激酶活性的有效抑制剂的小分子。专利技术概述本专利技术提供了治疗对抑制激酶活性有响应的疾病的新化合物和方法，所述疾病例如对抑制蛋白酪氨酸激酶活性有响应的疾病，例如对抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性有响应的疾病，例如对抑制受体类型酪氨酸激酶信号传导有响应的疾病，或例如对抑制VEGF受体信号传导有响应的疾病。在一个实施方案中，疾病是细胞增殖疾病。在另一个实施方案中，疾病是眼科疾病。本专利技术的化合物是激酶活性的抑制剂，所述激酶活性例如蛋白酪氨酸激酶活性，例如生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，或例如受体类型酪氨酸激酶信号传导。在第一个方面，本专利技术提供了用作激酶抑制剂的式(I)化合物权利要求1.2.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为3.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为4.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为5.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为6.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为7.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为8.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为9.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物为10.组合物，其包含权利要求1-9中任一项的化合物，和可药用载体。11.治疗眼疾病、病症或障碍的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至9中任一项的化合物或其组合物。12.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为13.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为14.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为15.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为16.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为17.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为18.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为19.按照权利要求11的方法，其中所述化合物为全文摘要本专利技术涉及蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂。本专利技术涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本专利技术涉及抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，导致受体信号传导的抑制，例如，VEGF受体信号的抑制。本专利技术还提供了治疗细胞增殖疾病和病症以及眼科疾病、障碍和病症的化合物、组合物和方法。文档编号C07D495/04GK102161663SQ20101054969公开日2011年8月24日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年3月5日专利技术者利朱博米尔·伊萨科维克, 奥斯卡·M·萨维德拉, 宇野哲之, 岸田雅司, 弗雷德里克·高德特, 战莉洁, 斯蒂芬·W·克拉里奇, 斯蒂芬·雷佩尔, 迈克尔·曼尼恩, 阿卡迪·韦斯伯格 申请人:大塚制药株式会社, 梅特希尔基因公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．化合物，其选自：及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，和外消旋与非外消旋混合物，其非对映异构体和对映异构体。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·曼尼恩，斯蒂芬·雷佩尔，斯蒂芬·W·克拉里奇，弗雷德里克·高德特，战莉洁，利朱博米尔·伊萨科维克，奥斯卡·M·萨维德拉，宇野哲之，岸田雅司，阿卡迪·韦斯伯格，
申请(专利权)人：梅特希尔基因公司，大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：CA
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。