用于免疫蛋白酶体抑制的化合物制造技术

本发明专利技术的一个方面涉及优先抑制免疫蛋白酶体活性超过抑制组成性蛋白酶体活性的抑制剂。在某些实施方案中，本发明专利技术涉及对免疫相关疾病的治疗，包括给予本发明专利技术化合物。在某些实施方案中，本发明专利技术涉及对癌症的治疗，包括给予本发明专利技术化合物。　　　　　(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于免疫蛋白酶体抑制的化合物优先权的要求 本申请要求2010年3月I日提交的美国临时申请序号61/309，366 (通过参考结合于本文)的优先权。
技术介绍
在真核细胞中，主要通过其中靶向破坏的蛋白质连接至76个氨基酸多肽泛素的泛素(ubiquitin)通路介导蛋白质降解。一旦作为目标，则泛素化的蛋白质起26S蛋白酶体(一种多催化的蛋白酶，通过其三个主要的蛋白水解活性的作用使蛋白质裂解为短肽)的底物的作用。虽然具有在细胞内蛋白质转化率中的一般功能，蛋白酶体-介导的降解在许多过程，诸如主要I类组织相容性复合体(MHC)呈递、细胞凋亡和细胞存活率、抗原加工、NF-K B活化和前-炎症信号的转导中也起关键作用。·20S蛋白酶体是700 kDa圆柱形多催化的蛋白酶复合体，由分为α-和β-型的、排列成4个堆积的七聚物环的28个亚单位组成。在酵母和其他真核细胞中，7个不同的α亚单位形成外环而7个不同的β亚单位组成内环。α亚单位起着19S (ΡΑ700)和IlS(ΡΑ28)调节复合体的结合位点的作用，以及起着由两个β亚单位环形成的内在蛋白水解室的物理屏障的作用。从而，在体内，相信蛋白酶体作为26S粒子(“26S蛋白酶体”)存在。在体实验已经显示，蛋白酶体的20S形式的抑制可易于关联26S蛋白酶体的抑制。在粒子形成过程中β亚单位的氨基-末端前序列的裂解暴露用作催化亲核体的氨基-末端苏氨酸残基。所述亚单位负责在蛋白酶体中的催化的活性，如此拥有氨基末端亲核残基，且这些亚单位属于N-末端亲核体(Ntn)水解酶家族(此处亲核N-末端残基是，例如Cys、Ser、Thr和其他亲核部分)。该家族包括，例如，青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰氨基转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除了广泛表达的β亚单位之外，高等脊椎动物也加工三种分别替代它们的正常的副本β 5、β I和β 2的干扰素-Y -可诱导的β亚单位(LMP7、LMP2和MECL1)。当存在所有三种IFN- Y -可诱导的亚单位时，蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。从而，真核细胞可以多种比率加工两种形式的蛋白酶体。通过使用不同的肽底物，已经定义真核细胞20S蛋白酶体的三种主要的蛋白水解活性在大的疏水残基之后裂解的糜蛋白酶-样活性(CT-L);在碱性残基之后裂解的胰蛋白酶-样活性(T-L);和在酸性残基之后裂解的肽基谷氨酰基肽水解活性(PGPH)。两个额外的较少特征性活性也已经归于蛋白酶体在支链氨基酸之后裂解的BrAAP活性；和在小的中性氨基酸之后裂解的SNAAP活性。尽管两种形式的蛋白酶体均具有所有五种酶促活性，已经基于特殊的底物描述诸形式之间活性程度上的差异。对于两种形式的蛋白酶体而言，主要的蛋白酶体蛋白水解活性均似乎通过在20S核心内的不同的催化位点贡献出来。有几个已经用于抑制蛋白酶体活性的小分子的实例；然而，这些化合物一般缺乏特异性以描绘两个形式的蛋白酶体之间的差异。从而，尚没有可能在细胞和分子水平上探究和开发各个特别的蛋白酶体形式的作用。因此，需要创造优先抑制单一形式的蛋白酶体的小分子抑制剂，以在细胞和分子水平上探究各个蛋白酶体形式的作用。专利技术简沭 本专利技术的一个方面涉及抑制剂，所述抑制剂优先抑制免疫蛋白酶体活性超过抑制组成性蛋白酶体活性。在某些实施方案中，本专利技术涉及对免疫相关疾病的治疗，包括给予本专利技术化合物。在某些实施方案中，本专利技术涉及对癌症的治疗，包括给予本专利技术化合物。本专利技术的一个方面涉及具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐， O R1 H O R3 Re人N ^ 'γ·人N 人H O R2 H 0..D (I) 其中 各个A独立地选自C=O、C=S和SO2 ;或 当邻近出现Z时，A任选为共价键； Y不存在或是N (R7) (R8)； M不存在或是Cu烷基； 各个Z独立地选自O、S、NH和N-Ch烷基；或 当邻近出现A时，Z任选为共价键； R1选自氢、-(V6烷基-Y、CV6羟基烷基、C1^6烷氧基烷基、芳基和Cu芳烷基； R2选自芳基、杂芳基、CV6芳烷基和Cm杂芳烷基； R3选自芳基、杂芳基、CV6杂芳烷基、C^6芳烷基和Cu烷基； R4和R5各自独立地选自氢、C1^6芳烷基和Cu烷基；或 R4和R5合起来为Ch2烷基，由此形成环； R6选自氢、C^6烷基、C^6烯基、CV6炔基、碳环基、杂环基、N-末端保护基团、芳基、CV6芳烷基、杂芳基、CV6 杂芳烷基、R9ZAZ-CV8 烷基-、R12Z-(V8 烷基-、(R9O) (R10O)P (=0)0-0^8 烷基-ZAZ-Cb 烷基 _、9、杂环基 MZAZ-CV8 烷基 _、(R9O) (R10O) P (=0) O-C1^8 烷基-、(R11)2N-C1^12烷基 _、(Rn) 3N+-(V12 烷基 _、杂环基 M-、碳环基 M-、R12SO2C1^8 烷基-和 R12SO2NH ； R7选自氢、OH和CV6烷基； R8是N-末端保护基团，R7和R8独立地选自氢、CV6烷基和Cu芳烷基，优选氢； R9和Rki独立地选自氢、金属阳离子、Cm烷基、CV6烯基、Cm炔基、芳基、杂芳基、Cm芳烷基和Cu杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和CV6烷基，或R11和R12合起来为Cu烷基，由此形成环； 各个R11独立地选自氢和Cu烷基，优选CV6烷基；和 R12独立地选自氢、C1^6烷基、CV6烯基、Cu炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1^6芳烷基和Cu杂芳烷基。专利技术详沭 本专利技术涉及用作酶抑制剂的化合物。这些化合物一般用于抑制在N-末端具有亲核基团的酶。例如，可通过本文描述的酶抑制剂成功抑制亲核体在其侧链，具有N-末端氨基酸诸如苏氨酸、丝氨酸或半胱氨酸的酶或酶亚单位的激活。例如，也可通过本文描述的酶抑制剂成功抑制在其N-末端具有非-氨基酸亲核基团，诸如，保护基团或糖类的酶或酶亚单位的激活。虽然并不受任何具体实施理论的束缚，相信这样的Ntn的N-末端亲核体与如本文描述的酶抑制剂的硼酸或硼酸酯官能团形成共价加合物。至于立体化学，遵循确定绝对立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。例如，在Organic Chemistry, Fox 和 Whitesell; Jones 和 Bartlett Publishers, Boston, MA(1994) ; Section 5-6，pp 177-178中描述了这些规则，所述章节通过参考结合于本文。肽类可具有重复的主链结构，其侧链从主链单位伸展开来。一般地，各个主链单位具有伴随其的侧链，尽管在一些情况下侧链是氢原子。在其他的实施方案中，不是每一个主链单位都具有连接的侧链。从主链单位伸展的侧链可包括天然脂肪族或芳族氨基酸侧链，诸如氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲-丁基(异亮氨酸)、异丁基(亮氨酸)、苯甲基(苯丙氨酸)和构成侧链的氨基酸脯氨酸。侧链也可为其他支链或非支链脂肪族或芳族基团，诸如乙基、正-丙基、正-丁基、叔-丁基和芳基取代的衍生物，诸如I-苯乙基、2-苯乙基、(1_萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1_(1_萘基)乙基、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KD申克，F帕拉蒂，MK班尼特，
申请(专利权)人：欧尼斯治疗公司，
类型：
国别省市：