二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂制造技术

本文提供二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂、它们的制备方法、相关药物组合物及其使用方法。例如，本文提供式(X)化合物和药学上可接受的盐以及包括其的组合物。本文提供的化合物和组合物可例如用于治疗增生性疾病，包括癌症和自身免疫疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号61/941,798(2014年2月19日提交)、61/883,798(2013年9月27日提交)、61/856,847(2013年7月22日提交)、61/847,780(2013年7月18日提交)、61/786,086(2013年3月14日提交)、61/883,843(2013年9月27日提交)和61/785,608(2013年3月14日提交)的权益，所述临时申请各自以引用的方式整体并入本文。专利技术背景专利
本公开涉及二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，包括制备和使用所述抑制剂的方法。相关技术的描述在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素路径介导，其中被靶向来进行破坏的蛋白质被连接于含76个氨基酸的多肽泛素。一旦被靶向，泛素化蛋白质接着充当26S蛋白酶体的底物，所述蛋白酶体是一种通过它的三种主要蛋白水解活性的作用来将蛋白质裂解成短肽的多催化蛋白酶。尽管在细胞内蛋白质转换方面具有一般性功能，但蛋白酶体介导的降解也在许多过程中起关键作用，所述过程如I类主要组织相容性复合体(MHC)抗原递呈、凋亡、细胞生长调控、NF-κB活化、抗原加工和促炎症性信号转导。20S蛋白酶体是一种700kDa圆柱形多催化蛋白酶复合物，包含28个组织成四个环的亚单位。在酵母和其它真核生物中，7个不同α亚单位形成外部环，并且7个不同β亚单位构成内部环。α亚单位充当19S(PA700)和11S(PA28)调控复合物的结合位点以及由两个β亚单位环形成的内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，蛋白酶体据信以26S粒子(“26S蛋白酶体”)形式存在。体内实验已显示抑制蛋白酶体的20S形式可易于与抑制26S蛋白酶体相关联。在粒子形成期间裂解β亚单位的氨基末端原序列会暴露充当催化亲核试剂的氨基末端苏氨酸残基。因此，蛋白酶体中负责催化活性的亚单位具有氨基末端亲核残基，并且这些亚单位属于N末端亲核试剂(Ntn)水解酶的家族(其中亲核N末端残基是例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部分)。这个家族包括例如青霉素G酰基化酶(PGA)、青霉素V酰基化酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除遍在表达的β亚单位之外，高等脊椎动物也具有三种干扰素-γ诱导性β亚单位(LMP7、LMP2和MECL1)，其分别替换它们的正常对应物β5、β1和β7，由此改变蛋白酶体的催化活性。通过使用不同肽底物，已确定真核生物20S蛋白酶体的三种主要蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，其在大疏水性残基之后进行裂解；胰蛋白酶样活性(T-L)，其在碱性残基之后进行裂解；以及肽基谷氨酰基肽水解活性(PGPH)，其在酸性残基之后进行裂解。两种其它较少表征的活性也已归于蛋白酶体：BrAAP活性，其在支链氨基酸之后进行裂解；以及SNAAP活性，其在小中性氨基酸之后进行裂解。主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由不同催化位点促成，因为抑制剂、β亚单位中的点突变以及γ干扰素诱导性β亚单位的交换在各种程度上改变这些活性。用于制备和配制蛋白酶体抑制剂的新型组合物和方法将为适用的。专利技术概述本文提供一种具有式(X)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如以下详细讨论所定义。本文也提供一种包含药学上可接受的载体或稀释剂以及本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文提供的化合物和组合物适用于抑制LMP2。本文提供的化合物和组合物也适用于治疗疾病或病症，如免疫相关疾病、癌症、炎症、感染、增生性疾病和神经变性疾病。因此，本文提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文提供的化合物或组合物。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文描述用于本公开中的方法和材料；也可使用本领域中已知的其它适合方法和材料。材料、方法和实施例仅具有说明性而非意图具有限制性。本文提及的所有公布、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献都以引用的方式整体并入本文。在起冲突的情况下，将以包括定义的本说明书为准。本公开的其它特征和优势将根据以下详细描述以及根据权利要求而显而易知。详细描述定义除非另外明确陈述，否则对于术语“例如”和“如”及其语法等效形式，短语“并且不限于”应理解为进行跟随。如本文所用，术语“约”意图虑及归因于实验误差的变化。除非另外明确陈述，否则本文报道的所有测量结果都应理解为由术语“约”修饰，无论是否明确使用所述术语。如本文所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一”和“该”包括复数个指示物。如本文所用，含有一个或多个用虚线和粗体键(即和)描绘的立体中心的化学结构意图指示化学结构中存在的立体中心的绝对立体化学。如本文所用，用简单线条符号表示的键不指示立体偏好。除非另外相反指示，否则包括一个或多个在本文中在不指示绝对或相对立体化学下说明的立体中心的化学结构涵盖化合物的所有可能的立体异构形式(例如非对映异构体、对映异构体)及其混合物。具有单一粗体或虚线线条以及至少一个其它简单线条的结构涵盖所有可能的非对映异构体的单一对映异构系列。可通过本领域中已知的众多方法中的任一个对化合物的外消旋混合物进行拆分。示例性方法包括使用是光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸进行分级重结晶。适于分级重结晶方法的拆分剂是例如光学活性酸，如D型和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸(mandelicacid)、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，如樟脑磺酸。适于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的甲基苄基胺(例如S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。也可通过在装填有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行对外消旋混合物的拆分。适合洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。本文提供的化合物也可包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氢、氚和氘。如本文所用的术语“化合物”意图包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外规定，否则通过名称或结构识别为一种特定互变异构形式的本文化合物意图包括其它互变异构形式。所有化合物及其药学上可接受的盐可连同如水和溶剂的其它物质一起获得(例如水合物和溶剂合物)。术语“Cx-y烷基”是指在链中含有x至y个碳的取代或未取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。例如，C1-7烷基是指具有涵盖整个范围(即1至7个碳原子)以及所有子组(例如1-6、2-7、1-5、3-6、1、2、3、4、5、6和7个碳原子)的许多碳原子的烷基。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指在长度和可能的取代方面类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键的取代或未取代的不饱和脂族基团。术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是两个通过氧共价连接的烃。因此，烷基的致使那个烷基是醚的取代基是烷氧基或类似于烷氧基。术语“Cx-y烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(X)化合物或其药用盐：其中：p是0或1；q是0、1或2；J选自由以下组成的组：C1‑6亚烷基R5、C2‑6亚烯基R5、OC1‑6亚烷基R5、CF3、C0‑6亚烷基N(R6)2、芳基、杂芳基、聚醚CH3和C3‑6环烯基，其中J任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑6烷基、卤代基、CF3、OR6、SR6、N(R6)2和3‑7元杂环烷基；R1选自由以下组成的组：H、C1‑2亚烷基R7、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基，其中R1任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤代基、OR6、SR6和N(R6)2；R2是C1‑2亚烷基一G；其中G选自由以下组成的组：C3‑7环烯基、芳基和杂芳基，条件是当R2是CH2苯基时，所述苯基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：OR6、卤代基、C1‑3烷基和SO2R6；R3选自由以下组成的组：C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、3‑7元杂环烷基、3‑7元杂环烯基和芳基，其中R3任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：OR6和C1‑6烷基；R4是H或C1‑3烷基；R5选自由以下组成的组：H、CF3、OR6、C1‑6烷氧基和芳基；各R6独立地是H或C1‑6烷基；并且，R7选自由以下组成的组：H、OR6、COOR6、CN和3‑6元杂环烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/785608;2013.03.14 US 61/786086;201.具有选自以下的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。2.具有选自以下的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。3.通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中:R2和R3各自独立地选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；和R6选自包括1至4个杂原子的具有3至10元环的杂环基和包括1至4个杂原子的具有5至7元环的杂芳基。4.权利要求3的化合物，其中R2是C1-6芳烷基。5.权利要求3的化合物，其中R3是C1-6芳烷基。6.权利要求3的化合物，其具有选自下列的结构：或其药学上可接受的盐。7.权利要求6的化合物，其具有选自下列的结构：或其药学上可接受的盐。8.药物组合物，其包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。9.在体外抑制细胞的免疫蛋白酶体的方法，其包括使所述细胞与如权利要求1至7中任一项所述的化合物或如权利要求8所述的组合物接触。10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或如权利要求8所述的组合物在制备用于抑制细胞的免疫蛋白酶体的药物中的应用。11.如权利要求10所述的应用，其中所述药物是口服、肠胃外、通过注射、通过吸入、经皮或经粘膜施用。12.如权利要求10或11所述的应用，其中所述药物是用于治疗自身免疫疾病。13.如权利要求12所述的应用，其中所述自身免疫疾病是银屑病、皮炎、全身性硬皮病、硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎；呼吸窘迫综合征、脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；结肠炎；肾小球性肾炎；湿疹、哮喘、慢性炎症；动脉粥样硬化；白细胞粘着缺乏...

【专利技术属性】
技术研发人员：D麦克明，H约翰逊，DC梅比乌斯，
申请(专利权)人：欧尼斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US