结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及结晶肽酮环氧化合物，其制备方法及相关的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂
技术介绍
在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素途径来介导，其中被靶向破坏的蛋白质被连接到76氨基酸多肽泛素上。一旦被靶向，泛素化的蛋白质则充当26S蛋白酶体(一种多催化蛋白酶)的底物，26S蛋白酶体通过其三种主要的蛋白质水解活性的作用将蛋白质裂解成短肽。在细胞内蛋白质周转中具有一般功能的同时，蛋白酶体介导的降解还在许多过程诸如I类主要组织相容性复合体(MHC)呈递、细胞凋亡和细胞活力、抗原加工、NF-κ B活化及促炎信号的转导中发挥重要作用。20S蛋白酶体是由分类为α型和β型的28个亚基组成的700kDa的圆柱形多催化蛋白酶复合物，所述亚基排列成4个堆积的七元环。在酵母和其它真核生物中，7个不同的α亚基形成外环且7个不同的β亚基组成内环。α亚基充当19S(PA700)和11S(PA28)调节复合物的结合位点以及由两个β亚基环形成的内部蛋白水解腔的物理屏障。因此，在体内，认为蛋白酶体作为26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内试验表明，蛋白酶体的·20S形式的抑制可以容易地与26S蛋白酶体的抑制相关联。颗粒形成过程中，β亚基的氨基末端前序列的裂解暴露了氨基末端苏氨酸残基，其充当催化亲核物质。因此，在蛋白酶体中负责催化活性的亚基具有氨基末端亲核残基，且这些亚基属于N-末端亲核试剂(Ntn)水解酶(其中，亲核的N-末端残基为例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部分)的家族。这个家族包括例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GAT)和细菌性糖基天冬酰胺酶。除了广泛表达的β亚基外，较高级的脊椎动物还具有三个干扰素-Y-可诱导的β亚基(LMP7、LMP2和MECL1)，其分别代替它们的正常副本β 5、β I和β 2。当所有的三个IFN- Y -可诱导的亚基都存在时，蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。因此，真核细胞可以具有不同的比例的蛋白酶体的两种形式。通过不同肽底物的使用，已经定义了真核细胞20S蛋白酶体的三种主要的蛋白质水解活性在大的疏水残基后裂解的类胰凝乳蛋白酶活性(CT-L);在碱性残基后裂解的类胰蛋白酶活性(T-L);及在酸性残基后裂解的肽谷氨酰基肽水解活性(PGPH)。两种额外的特征不明显(Iesscharacterized)的活性也已经被归因于蛋白酶体在支链氨基酸后裂解的BrAAP活性；及在小的中性氨基酸后裂解的SNAAP活性。尽管蛋白酶体的两种形式具有所有的5种酶活性，但是已经基于特定的底物描述了两种形式之间的活性程度的差别。对于两种形式的蛋白酶体，主要的蛋白酶体蛋白质水解活性似乎由20S核心之内的不同催化位点促成。存在用于抑制蛋白酶体活性的小分子的几个实例；然而，这些化合物通常缺乏区分蛋白酶体的两种形式的特异性。所需要的是改进的组合物和用于制备和配制蛋白酶体抑制剂的方法。专利技术概沭本专利技术的一个方面涉及具有式(I)的结构的结晶化合物或其药学上可接受的盐，权利要求1.一种用于制备式(II)的结晶化合物的方法，2.如权利要求I所述的方法，其中所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯或其任意组合。3.如权利要求2所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、庚烷或其组口 ο4.如权利要求I所述的方法，其中使所述溶液过饱和包括添加反溶剂、使所述溶液冷却、减少所述溶液的体积或其任意组合。5.如权利要求4所述的方法，其中使所述溶液过饱和包括使所述溶液冷却至环境温度且减少所述溶液的体积。6.如权利要求I所述的方法，还包括洗涤所述晶体。7.如权利要求6所述的方法，其中所述洗涤包括用选自反溶剂、乙腈、丙酮、乙醚、异丙醚、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯或其任意组合或其组合的液体来洗漆。8.如权利要求8所述的方法，其中洗涤包括用甲苯和甲基叔丁基醚的组合来洗涤。9.如权利要求7所述的方法，其中洗涤包括用甲苯来洗涤。10.如权利要求I所述的方法，其中分离所述晶体包括过滤所述晶体。11.如权利要求I所述的方法，还包括在减压下干燥所述晶体。12.如权利要求I所述的方法，其中所述式(II)的结晶化合物是溶剂化物。13.如权利要求12所述的方法，其中所述式(II)的结晶化合物是甲苯溶剂化物。14.一种具有式(II)的结构的结晶化合物15.如权利要求14所述的结晶化合物，具有大体上如图I所示的DSC差示热分析图。16.如权利要求14所述的结晶化合物，具有大体上如图2所示的XRPD图。17.如权利要求14所述的结晶化合物，具有以下2Θ值3. 62±0. 20 ;6. 52±0. 20 ;7. 20 ±O. 20 ；8. 66 + 0. 20 ；10. 04 ±O. 20 ；10. 82 + 0. 20 ；12. 98 + 0. 20 ；14. 42 + 0. 20 ；16. 46±0· 20 ；17. 32±0· 20 ；17. 98±0· 20 ；18. 02 + 0. 20 ；18. 88±0· 20 ；19. 06±0· 20 ；19. 56±0· 20 ；19. 88±0· 20 ；20. 40±0· 20 ；21. 36±0· 20 ；22. 16±0· 20 ；23. 20±0· 20 ；25. 40±0· 20 ；28. 82±0· 20。18.如权利要求14所述的结晶化合物，所述结晶化合物是溶剂化物。19.如权利要求18所述的结晶化合物，所述结晶化合物是甲苯溶剂化物。20.一种用于治疗选自免疫相关疾病、癌症、炎症、感染、增殖性疾病或神经变性疾病的疾病或病症的方法，所述方法包括施用权利要求14所述的结晶化合物。21.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为免疫相关疾病。22.如权利要求21所述的方法，其中所述免疫相关疾病选自自身免疫疾病、克罗恩氏病、糖尿病、狼疮、多发性硬化、肌炎、银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。23.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。25.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为炎症。26.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为感染。27.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为增殖性疾病。28.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为神经变性疾病。全文摘要本专利技术涉及结晶肽酮环氧化合物，其制备方法及相关的药物组合物。文档编号A01N43/20GK102946729SQ201180022014 公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月6日 优先权日2010年4月7日专利技术者P·菲娅西丰萨 申请人:欧尼斯治疗公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·菲娅西丰萨，
申请(专利权)人：欧尼斯治疗公司，
类型：
国别省市：