N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物制造技术

本发明专利技术提供式I的化合物其中B、G、A、E、R1、R2、R3、m和n如本发明专利技术中定义的，其可用作I型受体酪氨酸激酶抑制剂，并且提供了其在治疗哺乳动物的过度增殖性疾病中的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物相关申请的交叉引用本申请要求2005年11月15提交的美国临时专利申请60/736，289和2006年6月28日提交的美国临时专利申请60/817，019的优先权，其每个都被全文并入本文作为参考。专利技术背景专利
本专利技术涉及I型受体酪氨酸激酶和相关激酶的新颖的抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物和制备这些抑制剂的方法。所述抑制剂可用于治疗哺乳动物并且特别是人类的增殖性疾病，例如癌症和炎症。
技术介绍
I型受体酪氨酸激酶家族包括四种紧密相关的受体EGFR(ErbBl或 HER1)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER)、和 ErbB4 (HER4)(在 Riese 和 Stern 的Bioessays(1998) 20:1-48 ;01ayioye 等人的 EMBO Journal(2000) 19:3159-3167 ;和Schlessinger的Cell，(2002) 110:669-672中综述)。这些是包含细胞外配体结合区和细胞内信号结构域的单次跨膜糖蛋白受体。另外，除了 ErbB3(其激酶结构域没有表现出酶活性)之外，所有的受体包含细胞内活性酪氨酸激酶结构域。在活化时，这些受体传递胞外信号通过细胞溶质到细胞核。活化过程由配体通过多种不同激素中的一种结合于受体的细胞外结构域引发。在配体结合时，诱导产生同型或异型的二聚化，其引起酪氨酸激酶结构域的活化和细胞内信号结构域上的酪氨酸的磷酸化。因为还没有描述过已知的ErbB2配体并且ErbB3缺乏活性激酶结构域，这些受体必须进行异型二聚化以引发应答。然后磷酸酪氨酸募集必要的辅因子以引发几种不同的信号级联放大，包括ras/raf/MEK/MAPK和PI3K/AKT通道。引发的精确信号取决于存在什么配体，因为对于不同通道的活化，细胞内信号结构域不同。这些信号通道通过抑制细胞程序死亡引起细胞增殖和细胞存活。一些研究者已经证明EGFR和ErbB2在癌症进展中的作用(在Salomon等人的 Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232 ;Klapper 等人的 Adv. Cancer Res.(2000) 77，25-79 ；和 Hynes 和 Stern 的 Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184 中综述)。头、颈和肺的鳞癌表达高水平的EGFR。此外，已经在神经胶质瘤、乳癌和肺癌中发现了结构活性的(constitutively active)EGFR0在全部乳癌的约30%中发生ErbB2过量表达。其还与其它人类癌症如结肠、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宫和前列腺的癌症有关。ErbB2过量表达还与人类癌症中的较差预后有关，包括转移、和早期复发。I型酪氨酸激酶受体家族已经成为抗癌研究的活跃领域(在Mendelsohn和Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565 ;和 Normanno 等人，Endocrine-Related Cancer,(2003) 10:1-21中综述)。例如，美国专利6，828，320公开了某些取代的喹啉类和喹唑啉类化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂。EGFR和ErbB2信号通道的几种抑制剂已经在癌症治疗中表现出临床有效性。赫赛汀 (HEHCEPTIN )，抗ErbB2单克隆抗体的人源化形式，在1998年在美国被批准用于乳癌。艾瑞莎 (IRESSA )和它赛瓦 (TARCEVA )为可在市场上买到的小分子EGFR抑制剂。另外，靶向中断I型酪氨酸激酶受体信号通道的几种其它的抗体和小分子处于临床和临床前开发中。例如，可得到针对EGFR的人-鼠科嵌合单克隆抗体爱必妥 (ERBITUX )，用于治疗伊立替康难治疗的结直癌。
技术实现思路
·本专利技术提供抑制I型受体酪氨酸激酶的化合物。这种化合物可用作治疗剂，用于可通过抑制I型受体酪氨酸激酶治疗的疾病。它们还可以作为丝氨酸、苏氨酸的抑制剂，和双重特异性激酶抑制剂。通常，本专利技术涉及式I的化合物权利要求1.式I的化合物2.权利要求I的化合物，其中 每个R3独立地为Q、Z、齒素、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、杂烧基、杂稀基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16,NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16, SO2NR15R16, SR15、SOR15, SO2R15, C(=0)R15、C(=0)0R15、OC (=0) R15、C (=0) NR15R16' NR15C (=0) NR16R17' NR15C (=NCN) NR16R17'或 NR15C (=NCN) R16、其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代卤素、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16' NR15OR16, NR15C (=0) OR18, NR15C (=0) R16,SO2NR15R16, SR15、SOR15, SO2R15^C (=0) R15、C (=0) OR15、OC (=0) R15、C (=0) NR15R16, NR15C (=0) NR16R1'NR15C (=NCN) NR16R17JP NR15C (=NCN) R16 ； Z选自3.权利要求I或2的化合物，其中G为N并且A为O或S。4.权利要求1-3中任一项的化合物，由下式表示5.权利要求1-3中任一项的化合物，由下式表示6.权利要求1-3中任 一项的化合物，由下式表示7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中E选自8.权利要求7的化合物，其中E选自以下结构9.权利要求8的化合物，其中E选自以下结构10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中E选自11.权利要求10的化合物，其中E选自以下结构12.权利要求11的化合物，其中E选自13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中m为I并且R3为Z。14.权利要求13的化合物，其中Z选自15.权利要求14的化合物，其中Z选自以下结构16.权利要求15的化合物，其中m为I和R3选自以下结构17.权利要求1-12中任一项的化合物，其中m为I并且R3为OR15。18.权利要求17的化合物，其中R15为 ⑴H; (ii)C3-C6环烷基，其任选地被取代ORa ； (iii)环烧基烧基； (Iv)C1-C6烷基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代-0Ra、-OC(O)Ra、-CO2Ra' -SO2Ra' -SRa、-C (O) NRaRb、_NRaRb、-NRaC (O) Rb、-OC (O) NRaRbJP NRaC (O) NRbRc ； (V) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其可药用的盐，其中：A为O、C(=O)、S、SO或SO2；G为N或C？CN；B表示稠合的6元芳基环或5？6元杂芳基环；E为X为N或CH；D1、D2和D3独立地为N或CR19；D4和D5独立地为N或CR19，和D6为O、S、或NR20，其中D4和D5中的至少一个不是CR19；D7、D8、D9和D10独立地为N或CR19，其中D7、D8、D9和D10中的至少一个为N；R1为H或烷基；每个R2独立地为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、？SR18、？OR15、？C(O)R15、？C(O)OR15、？NR14C(O)OR18、？OC(O)R15、？NR14SO2R18、？SO2NR15R14、？NR14C(O)R15、？C(O)NR15R14、？NR5C(O)NR15R14、？NR13C(NCN)NR15R14、？NR15R14、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、？S(O)p(烷基)、？S(O)p(CR13R14)q？芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、杂环基烷基、？O(CR13R14)q？芳基、？NR15(CR13R14)q？芳基、？O(CR13R14)q？杂芳基、？NR13(CR13R14)q？杂芳基、？O(CR13R14)q？杂环基或？NR15(CR13R14)q？杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、？NR13SO2R18、？SO2NR15R13、？C(O)R15、？C(O)OR15、？OC(O)R15、？NR13C(O)OR18、？NR13C(O)R15、？C(O)NR15R13、？NR15R13、？NR14C(O)NR15R13、？NR14C(NCN)NR15R13、？OR15、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基环可进一步被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、NR15R13和OR15；每个R3独立地为Q、Z、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16、NR15OR16、NR15C(=O)OR18、NR15C(=O)R16、SO2NR15R16、SR15、SOR15、SO2R15、C(=O)R15、C(=O)OR15、OC(=O)R15、C(=O)NR15R16、NR15C(=O)NR16R17、NR15C(=NCN)NR16R17、或NR15C(=NCN)R16，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、OR15、NR15R16、NR15OR16、NR15C(=O)OR18、NR15C(=O)R16、SO2NR15R16、SR15、SOR15、SO2R15、C(=O)R15、C(=O)OR15、OC(=O)R15、C(=O)NR15R16、NR15C(=O)NR16R17、NR15C(=NCN)NR16R17、NR15C(=NCN)R16、(C1？C4烷基)NRaRb和NR15C(O)CH2ORa；或者R3为5？6元杂环，包含1到4个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子：并且被？M1？M2？M3？M4或？M1？M5取代，其中M1为C1？C4烷基，其中任选地，CH2被C(=O)基团代替；M2为NRe或CReRf；M3为C1？C4烷基；M4为CN、NReS(O)0？2Rf、S(O)0？2NRgRh、CORgRh、S(O)0？2Rf、或CO2Rf，和M5为NRgRh，其中Re、Rf、Rg和Rh独立地为H或...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·P·雷西卡托斯，弗雷德里克·P·玛尔穆萨特尔，赵千，朱莉·玛丽·格雷斯楚克，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：