作为RET激酶抑制剂的稠合杂环化合物制造技术

本文提供了式(I)化合物：(I)，及其互变异构体、立体异构体以及药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RET激酶抑制剂的稠合杂环化合物
技术介绍
本公开涉及表现出转染重排(RET)激酶抑制作用的新型化合物、包括所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在疗法中的用途。更具体地说，本专利技术涉及稠合杂环化合物，所述稠合杂环化合物可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包含RET相关性疾病和障碍。RET是属于酪氨酸激酶超家族的单程跨膜受体，是几种组织和细胞类型的正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan,L.M.,《自然综述·癌症(NatureReviewsCancer)》,2014,14,173-186)。RET激酶的胞外部分含有参与配体结合的四个钙依赖性钙粘蛋白样重复序列以及正确的RET胞外结构域折叠所需的近膜富半胱氨酸区域，而受体的胞质部分包含两个酪氨酸激酶亚结构域。RET信号传导通过胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶性蛋白的结合而被介导，所述可溶性蛋白还包含neurturin(NTRN)、artemin(ARTN)和persephin(PSPN)(Arighi等人,《细胞因子和生长因子综述(CytokineGrowthFactorRev.)》,2005,16,441-67)。与其它受体酪氨酸激酶不同，RET不直接与GFL结合，而是需要一个额外的共受体：即四个GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一，它们通过糖基磷脂酰肌醇键系留在细胞表面。GFL和GFRα家族成员形成二元复合物，所述二元复合物反过来结合RET并将其募集到富含胆固醇的膜亚结构域(被称为脂质筏)中，RET信号传导发生在所述脂质筏中。在结合配体-共受体复合物后，细胞内酪氨酸残基上的RET二聚化和自磷酸化募集衔接子和信号传导蛋白来刺激多个下游通路。衔接子蛋白与这些对接位点的结合导致Ras-MAPK和PI3K-Akt/mTOR信号传导通路的激活，或导致在RET介导的RET下调功能中起作用的CBL泛素连接酶CBL家族的募集。已经在不同的癌症和胃肠道障碍(如肠易激综合征(IBS))中证实了异常的RET表达和/或活性。
技术实现思路
现已发现某些稠合杂环化合物是RET激酶的抑制剂，并且可用于治疗疾病，如增生性疾病，如癌症。因此，本文提供了一种式I的化合物：及其互变异构体、立体异构体以及药学上可接受的盐和溶剂化物，其中Rx、Ry、W、X、Y、Z、A环和如本文所定义。本文还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载剂混合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物接触。本文还提供了一种在需要治疗的患者中治疗RET相关性疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肠易激综合征(IBS)和/或与IBS相关的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。还提供了一种向癌症患者提供支持护理(包含预防或最小化与包含化学治疗在内的治疗相关的胃肠道障碍，如腹泻)的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于疗法中。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗肠易激综合征(IBS)和/或与IBS相关的疼痛。还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于向癌症患者提供支持护理，包含预防或最小化与包含化学治疗在内的治疗相关的胃肠道障碍，如腹泻。本文还提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于抑制RET激酶活性。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗RET相关性疾病或障碍。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的药物中的用途。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗肠易激综合征(IBS)和/或与IBS相关的疼痛的药物中的用途。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于向癌症患者提供支持护理，包含预防或最小化与包含化学治疗在内的治疗相关的胃肠道障碍，如腹泻。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抑制RET激酶活性的药物中的用途。本文还提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗RET相关性疾病或障碍的药物中的用途。本文还提供了一种用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定所述癌症是否与RET基因、RET激酶或二者中任一个的表达或活性或水平的失调有关(例如，RET相关性癌症)；以及(b)如果确定所述癌症与RET基因、RET激酶或二者中任一个的表达或活性或水平的失调有关(例如，RET相关性癌症)，则向所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了一种用于在有需要的患者中治疗癌症(例如，RET相关性癌症，如具有一种或多种RET抑制剂耐药性突变的RET相关性癌症)的药物组合，所述药物组合包括(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、(b)另外的治疗剂以及(c)任选的至少一种药学上可接受的载剂，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及所述另外的治疗剂被配制成用于同时、分别或依次使用以治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量以及所述另外的治疗剂的量一起有效地治疗所述癌症。本文还提供了一种包括此类组合的药物组合物。本文还提供了一种此类组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本文还提供了一种商业包装或产品，其包括此类组合作为用于同时、分别或依次使用的组合制剂；以及一种在有需要的患者中治疗癌症的方法。本文还提供了一种用于逆转或预防抗癌药的获得性耐药性的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180910 US 62/7293371.一种式I化合物



其中，
W为CR3R4，

表示单键或双键，其中当为双键时，则X为CR5并且Y为CR6，而当为单键时，则X为O、CR7R8或NR9并且Y为C(＝O)、SO2、CR10R11或O，并且
Z为C或N；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为氢；
R9为氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)SO2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-、hetCyc1、(hetCyc1)C1-C6烷基-、Ar1、(Ar1)C1-C6烷基-、hetAr1、(hetAr1)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(氟代C1-C6烷基)C(＝O)-、H2NC(＝O)-、Ar1CH2C(＝O)-或(C3-C6环烷基)C(＝O)-；
R10为氢、羟基、C1-C6烷氧基或RaRbN-，其中Ra和Rb独立地为H或C1-C6烷基；
R11为氢、C1-C6烷基或氟代C1-C6烷基；
hetCyc1为具有独立地选自N和SO2的1-2个环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述杂环任选地被C1-C6烷基或(Ar2)C1-C6烷基-取代；
Ar1为任选地被独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被C1-C6烷基取代；
Ar2为任选地被独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；
环A(包含与含有Z、Y、X和W的环的连接点处的原子)为：
(i)单环芳基环(当Z为C时)，其中所述环任选地被卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、RcNHC(＝O)-、RcC(＝O)NH-或RcNHC(＝O)NH-取代，
(ii)具有独立地选自N和O的2个环杂原子的5元单环杂芳基环(当Z为C时)，或具有两个环氮原子的5元杂芳基环(当Z为N时)，其中一个环氮原子为Z，其中所述环任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，或
(iii)具有一个环氮原子的双环杂芳基环(当Z为N时)，所述环氮原子为Z，其中所述环任选地被RdNHC(＝O)-、(C1-C6烷氧基)C(＝O)-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷基、CN、卤素或(C1-C6烷基)C(＝O)NH-取代；
Rc为C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)CH2-；
Rd为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、Cyc1、Cyc1CH2-、苯基或hetAr2；
Cyc1为任选地被C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；
hetAr2为(i)任选地被独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、(二-C1-C6烷基)NC(＝O)CH2-、(hetCyc2)CH2CH2-、苯基和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基的1-2个取代基取代的吡唑基，或(ii)吡啶基；
hetCyc2为具有独立地选自N和O的2个环杂原子的6元饱和杂环；
Rx为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、Cyc2、Cyc3、hetCyc3、Ar3或hetAr3；
Cyc2为任选地被独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基、羟基C1-C6烷基和(C1-C6烷氧基)C(＝O)-的1-2个取代基取代的3-6元饱和碳环；
Cyc3为环戊烯基；
hetCyc3为具有选自N和O的环杂原子并且任选地被(C1-C6烷基)C(＝O)-取代的5元饱和杂环；
Ar3为任选地被(C1-C6烷氧基)C(＝O)-取代的苯基；
hetAr3为具有1-2个环氮原子并且任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的5-6元杂芳基环；并且
Ry为氢或卤素；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中当Z为C时，环A为单环芳基环，其中所述环任选地被卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、RcNHC(＝O)-、RcC(＝O)NH-或RcNHC(＝O)NH-取代，或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中当Z为C时，环A为具有独立地选自N和O的2个环杂原子的5元单环杂芳基环，或当Z为N时，环A为具有两个环氮原子的5元杂芳基环，其中一个环氮原子为Z，其中所述环任选地被C1-C6烷基或C3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·布莱克，D·戴，J·哈斯，降于桐，D·卡恩，G·R·科拉科夫斯基，E·A·麦克法丁，M·L·麦肯尼，A·T·梅特卡夫，D·A·莫雷诺，B·普里加罗，G·A·拉曼，L·任，S·M·沃尔斯，H·张，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US