一种吡咯并吲哚类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种吡咯并吲哚类化合物及其制备方法与应用，所述的吡咯并吲哚类化合物结构式如式I所示：

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并吲哚类化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种吡咯并吲哚类化合物及其在治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的用途。
技术介绍
溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族，在多种肿瘤中BET家族表达上调，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，进而参与调控肿瘤发生发展的过程。人体BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四个成员目前研究表明，BET家族主要通过结合到组蛋白尾部，发挥调控基因转录、调节细胞生长等作用，在人体组织广泛表达，参与肥胖、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、癫痫等众多疾病的发生和发展，而近年研究发现，其还参与肿瘤的发生、浸润、转移等过程，如造血系统肿瘤(急性髓细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴白血病等)，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合，可以抑制MYC的表达，进而引起肿瘤细胞凋亡。BET家族的抑制剂主要包括二氮杂及其衍生物(JQ1、IBET762、OTX015)、喹啉酮类及其衍生物(PFI-1、RVX-208)、异噁唑类(IBET151)、四氢喹啉类(I-BET726)、萘啶类等，目前关于BET抑制剂的10余项Ⅰ期药物临床实验正在进行中，且在血液系统肿瘤中已初见成效。虽然已经取得了不少成果，但BET抑制剂缺乏对于BET家族成员的选择性，耐药以及副作用都限制着其在临床的应用。目前已有10余种BET家族的抑制剂进入临床试验，但绝大多数都是非选择性的，特异性不佳，因此，研发对BET家族成员具有特异性的新型抑制剂可能成为目前的新方向。本专利技术创新性的合成了一种吡咯并吲哚类化合物，具有良好的BET蛋白抑制活性，并且表现出优异的成药性质，以期得到可以用于治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的是提供一种吡咯并吲哚类化合物的制备方法和应用，此类化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，具有良好的应用前景，可用于制备治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的药物。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。一种吡咯并吲哚类化合物，其结构通式I如下：式中：R1选自H或者CF3，R2选自H或者CF3。本专利技术另一目的为提供吡咯并吲哚类化合物式I的合成路线为：进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：化合物Ⅱ和通式Ⅲ化合物在高温下、适宜的溶剂中反应5小时左右制得目标化合物Ⅰ。部分化合物的部分化合物的NMR数据如下：化合物1：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.43(s,6H),2.66(s,1H),6.22(s,1H),6.84(d,2H),7.22(d,2H),7.55(s,1H),7.73(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:13.53,13.97,99.43,103.93,111.02,111.79,115.60,118.82,125.77,126.99,128.63,128.80,129.64,132.90,133.70,139.04,147.10,157.07,165.63；化合物2：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),2.49(s,3H),7.21(s,1H),7.26(m,1H),7.32(d,1H),7.38(d,1H),7.73(d,1H),9.72(s,1H),10.72(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:13.25,14.69,107.96,109.24,116.31,116.33,117.53,119.81,120.08,121.74,122.04,123.12,123.87,126.82,129.57,130.14,137.65,141.62,143.82,162.99,163.29,164.54。本专利技术所述的一种吡咯并吲哚类化合物，具有良好的BET蛋白抑制活性，具有良好的应用前景，可用于制备治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的药物，可以进行更加深入的研究。所述的治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的药物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗和/或预防BET蛋白有关疾病药物的应用，特别是提供了一种吡咯并吲哚类化合物在治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的应用。具体来说，BET蛋白有关疾病为淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴白血病、肝癌、肾癌、神经胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌，类风湿性关节炎。与现有技术比，本专利技术的有益效果如下：本专利技术的化合物具有较好的BET蛋白抑制活性，有望开发为新一代高效低毒的BET蛋白抑制剂。综上所述，将本专利技术所述的一种吡咯并吲哚类化合物用于制备治疗和/或预防BET蛋白有关疾病的药物具有很好的开发前景。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。附图说明图1：本专利技术所得吡咯并吲哚类化合物的BRD4蛋白结合能力。图2：本专利技术所得吡咯并吲哚类化合物对白血病细胞MV4-11的体外抗肿瘤活性结果。图3：本专利技术所得吡咯并吲哚类化合物对急性白血病细胞中BRD4蛋白的影响。具体实施方式下列合成实例、生物测试结果可用来进一步说明本专利技术，但不意味着限制本专利技术。合成实例实施例1、化合物Ⅱ的合成向盛有THF(100mL)的反应瓶中加入2-甲基吡咯-1-溴化镁(210mmol)的甲苯溶液，溶液变黑色，然后滴加3,4-二溴-1-甲基吡咯烷-2,5-二酮(100mmol)的甲苯溶液，约40分钟内滴加完毕，溶液呈红黑色，然后在回流条件下反应约7小时，反应完全后，降温至室温，加入饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，减压蒸去溶剂，用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，硅胶200-300目)，得到红色固体1-甲基-3,4-双(5-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，20.38g，产率为75.1％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.29(s,6H),3.22(s,3H),5.27(s,2H),5.94(s,2H),6.64(s,2H),7.62(s,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:13.05,23.65,47.50,103.18,123.19,125.12,130.74,175.83.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:272[M+H]。在250mL圆底烧瓶中加入1-甲基-3,4-双(5-甲基-1H-吡咯-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(50mmol)，并加入丁酮(200mL)使其溶解，再加入碳酸钾(200mmol)和氯化铜(90mmol)，将反应装置于85℃的油浴中反应，反应过程中TLC跟踪监测，6小时基本反应完全，然后冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯并吲哚类化合物，其化学结构通式如式I所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并吲哚类化合物，其化学结构通式如式I所示，



式中：R1选自H或者CF3，R2选自H或者CF3。


2.如权利要求1所述的吡咯并吲哚类化合物式I的合成路线为：





3.如权利要求1所述吡咯并吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物Ⅱ和通式Ⅲ化合物在高温下、适宜的溶剂中反应5小时左右制得目标化合物Ⅰ。


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【专利技术属性】
技术研发人员：闫仲芬，王宪文，
申请(专利权)人：闫仲芬，
类型：发明
国别省市：山东;37