嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其光学异构体、制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种如通式I所示的嘧啶并[5,4‑b]吡呤化合物、其光学异构体、制备方法、含有其的药物组合物及用途。本发明专利技术的化合物在分子水平及细胞水平对于激酶BTK的抑制活性均较好，同时，也具有良好的体内抗肿瘤活性和药代动力学性质。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其光学异构体、制备方法及用途
本专利技术涉及一种嘧啶并[5,4-b]吡呤(pyrimido[5,4-b]pyrrolizin)化合物、其光学异构体、制备方法、药物组合物及用途，具体而言，涉及一种用作靶向BTK激酶的小分子抑制剂的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法、药物组合物及其在制备用于治疗BTK激酶信号转导通路相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)是隶属于TEC酪氨酸激酶家族的一种非受体酪氨酸激酶。TEC家族成员包括Tec，Bmx，BTK，Itk和Txk。BTK是TEC家族中研究最广泛的成员，是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，在多种类型恶性血液肿瘤中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡。因此，BTK已成为恶性血液肿瘤药物治疗的重要分子靶点。国际制药公司Pharmacyclics开发的靶向BTK激酶小分子抑制剂依布鲁替尼(Ibrutinib)于2013年11月由FDA批准上市，作为突破性治疗药物用于复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantlecelllymphoma，MCL)的临床治疗。然而，由于依布鲁替尼对Tec及EGFR等激酶也有较好的抑制作用，导致该药物毒副作用较大。2017年上市的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib(ACP-96)对BTK有较高的选择性，缺乏对脱靶激酶的不可逆活性，在复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病(ChronicLymphocyticLeukemia，CLL)患者的I/II期临床试验中，总反应率较高。国内百济神州的另一个高选择性的BTK不可逆抑制剂Zanubrutinib(BGB-3111)最近也发布积极的临床数据，特别是在套细胞淋巴瘤(MCL)适应症上表现优异，在2019年1月14日获得FDA的突破疗法认证(BTD)。总的来讲，第一代抑制剂对BTK的抑制活性高，但靶点选择和生物利用度差；第二代抑制剂选择性好，但对BTK的抑制率低于第一代抑制剂。结构上，目前上市或在研的化合物的核心骨架均是双环体系。为了获得兼具第一代抑制剂的高活性和第二代抑制剂的良好选择性的新一代BTK抑制剂，中国科学院上海药物研究所在CN108101905A专利中公开了一类结构独特的三环化合物。其中，嘧啶并[5,4-b]吲嗪类化合物S1和S10及嘧啶并[5,4-b]吡呤类化合物S18、S19和S20显示了较高的BTK抑制活性，在进一步的工作中，还合成了S18、S19和S20的S构型的化合物(即S18s、S19s和S20s)。但进一步研究发现S1、S10、S18s和S19s这些化合物代谢过程中不稳定，末端苯基的4-位易于氧化；而化合物S20s的口服生物利用度不理想。技术问题本专利技术所要解决以下技术问题之一：提供一种相比于已知化合物具有优良的BTK抑制活性，且保持较好的BTK抑制选择性；提供一种相比于已知化合物具有优良的BTK抑制活性，且保持较好的BTK抑制选择性、和具有更好的口服给药性能的作为靶向BTK激酶的小分子抑制剂的化合物；提供一种相比于已知化合物具有优良的BTK抑制活性，且保持较好的BTK抑制选择性、和更好的代谢稳定性的作为靶向BTK激酶的小分子抑制剂的化合物；提供一种相比于已知化合物具有更好的口服给药性能和更好的代谢稳定性的作为靶向BTK激酶的小分子抑制剂的化合物；提供一种相比于已知化合物具有优良的BTK抑制活性，且保持较好的BTK抑制选择性、更好的口服给药性能、和更好的代谢稳定性的作为靶向BTK激酶的小分子抑制剂的化合物；提供一种相比于已知化合物具有更好的体内抗肿瘤活性的作为靶向BTK激酶的小分子抑制剂的化合物。
技术实现思路
针对上述问题，申请人经进一步研究，发现一种嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物，特别是其中的化合物S17016，不仅具有优异的体内外活性，同时还具有良好的口服给药性能和代谢稳定性，明显优于上市药物ibrutinib(依布鲁替尼)及其它对照化合物，具有治疗BTK激酶信号转导通路相关的疾病的潜力。并在此基础上完成了本专利技术。本专利技术的一个目的是提供一种嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物。本专利技术的一个目的是提供所述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供所述化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物在制备用于治疗BTK激酶信号转导通路相关的疾病的药物中的用途。本专利技术的另一个目的是提供所述化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物在制备用于治疗、预防或调控癌症的药物中的用途。根据本专利技术的一个方面，其提供了一种如通式(I)所述的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物：其中，R1和R2各自独立地为H或C1-C10烷基，优选为H或C1-C6烷基，更优选为H或C1-C3烷基，更优选为H；R3为H或C1-C10烷基，优选为H或C1-C6烷基，更优选为H或C1-C3烷基，更优选为甲基。优选地，所述通式I化合物为式I-1所示化合物：其中R1，R2，R3如上定义。优选地，所述通式I化合物为优选地，所述通式I-1化合物为本专利技术的化合物可能具有不对称中心、手性轴和手性平面并且可以以对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体及其混合物的形式存在。例如，当化合物结构中存在手性碳原子时，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。化合物的药学上可接受的盐可以为所述化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氨基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、天冬氨酸和羟乙磺酸等。本专利技术所述的化合物的氘代衍生物，即所述通式I化合物或I-1化合物的氘代形式，可以包含所述通式I化合物或I-1化合物结构中任意一个或几个氢原子被其同位素氘原子替代的衍生物。根据本专利技术的一个方面，其提供了一种制备上述嘧啶并[5,4-b]吡呤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物：/n

【技术特征摘要】
20190424 CN 20191033461991.一种如通式I所示的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物：

优选为
其中，R1和R2各自独立地为H或C1-C10烷基，优选为H或C1-C6烷基，更优选为H或C1-C3烷基；
R3为H或C1-C10烷基，优选为H或C1-C6烷基，更优选为H或C1-C3烷基。


2.根据权利要求1所述的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物，其中，所述通式I化合物为

优选为


3.一种制备如权利要求1所述的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物的方法，该方法包括如下步骤：






其中R1，R2，R3如权利要求1中定义，
将反应物A8或B8脱除保护基T，然后再与反应得到通式I化合物或通式I-1化合物，其中，所述保护基T包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基等；优选为叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基；进一步优选为叔丁氧羰基。


4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1或2所述的嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，丁健，谢华，宋子兰，薛宇，邢莉，童林江，耿美玉，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31