【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月18日提交的U.S.临时申请序列号62/447,862的优先权，以其整体并入本文中作为参考。背景本公开涉及在转染(RET)激酶抑制期间表现出重排的新化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，其涉及取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物，其可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和病症。RET是属于酪氨酸激酶超家族的单次跨膜受体，其是几种组织和细胞类型的正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan,L.M.,NatureReviewsCancer,2014,14,173-186)。RET激酶的细胞外部分含有四个参与配体结合的钙依赖性钙粘蛋白样重复和RET细胞外结构域的正常折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而受体的细胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。RET信号传递通过神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶性蛋白质的结合介导，所述GFL还包括Neurturin(NTRN)、Artemin(ARTN)和Persephin(PSPN)(Arighi等人,CytokineGrowthFactorRev.,2005,16,441-67)。与其它受体酪氨酸激酶不同，RET不直接与GFL结合并且需要另外的共同受体：即四个GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一，其通过糖基磷脂酰肌醇键连接至细胞表面。GFL和GFRα家族成员形成二元复合物，其接下来与RET结合...
【技术保护点】
1.式I化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.18 US 62/4478621.式I化合物:及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中:X1是CH、CCH3、CF、CCl或N；X2是CH、CF或N；X3是CH、CF或N；X4是CH、CF或N；其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；A是H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3或环丙基；B是hetAr1；hetAr1是具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C4烷氧基)CH2C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、(RaRbN)C1-C6烷基-、(RaRbN)C(=O)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基、hetCyca、hetCycaC1-C6烷基-和4-甲氧基苄基；Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；hetCyca是具有选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、二(C1-C3烷基)NCH2C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-或(C1-C6烷氧基)CH2C(=O)-；D是hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9；hetCyc1是具有1-2个独立地选自N和O的环原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C3烷基(任选地被1-3个氟取代)和OH或所述杂环被C3-C6环烷叉基环取代或所述杂环被氧代基取代；hetCyc2是具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥联杂环，其中所述杂环任选地被C1-C3烷基取代；hetCyc3是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-11元杂螺环，其中所述环任选地被C1-C3烷基取代；hetCyc9是具有1-3个环氮原子的稠合9-10元杂环，其中杂环任选地被氧代取代；E是(a)氢，(b)OH，(c)R'R''N(CH2)n-，其中R'是H或C1-C6烷基，R''是H、C1-C6烷基或苯基，且n是0或1；(d)任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，(e)任选地被1-3个氟取代的羟基C1-C6烷基-，(f)任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷氧基，(g)任选地被1-3个氟取代的羟基C1-C6烷氧基-，(h)任选地被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)羟基C1-C6烷基-，(i)(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代或所述烷基部分被R'R''N-或R'R''NCH2-取代，其中R'和R''独立地是H或C1-C6烷基，(j)任选地被1-3个氟取代的(羟基C1-C6烷基)C(=O)-，(k)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(l)(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)C(=O)-，(m)HC(=O)-，(n)Cyc1，(o)Cyc1C(=O)-，(p)Cyc1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、氟、C1-C3烷氧基和RcRdN-，其中Rc和Rd独立地是H或C1-C6烷基，(q)hetCyc4，(r)hetCyc4C(=O)-，(s)hetCyc4(C1-C6烷基)C(=O)-，(t)hetCyc4C(=O)C1-C6烷基-，(u)hetCyc4C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，(v)Ar2，(w)Ar2C(=O)-，(x)(Ar2)C1-C6烷基-，(y)(Ar2)羟基C2-C6烷基-，(z)Ar2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(ReRfN)C1-C3烷基-和ReRfN-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环取代并且其中杂环任选地被C1-C6烷基取代，(aa)hetAr2C(=O)-，(bb)(hetAr2)羟基C2-C6烷基-，(cc)hetAr2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、ReRfN-和(ReRfN)C1-C3烷基-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环取代，其中杂环任选地被C1-C6烷基取代，(dd)R1R2NC(=O)-，(ee)R1R2N(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被苯基取代，(ff)R1R2NC(=O)C1-C6烷基-，(gg)R1R2NC(=O)NH-，(hh)CH3SO2(C1-C6烷基)C(=O)-，(ii)(C1-C6烷基)SO2-，(jj)(C3-C6环烷基)CH2SO2-，(kk)hetCyc5-SO2-，(ll)R4R5NSO2-，(mm)R6C(=O)NH-，(nn)hetCyc6，(oo)hetAr2C1-C6烷基-，(pp)(hetCyc4)C1-C6烷基-，(qq)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷氧基部分任选地被1-3个氟取代，(rr)(C3-C6环烷氧基)C1-C6烷基-，(ss)(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，其中所述环烷基任选地被1-2个氟取代，(tt)(RgRhN)C1-C6烷基-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，(uu)Ar2-O-，(vv)(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基-，(ww)(C1-C6烷氧基)C(=O)NHC1-C6烷基-，(xx)(C3-C6环烷氧基)C(=O)-，(yy)(C3-C6环烷基)SO2-，其中所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代，(zz)Ar4CH2OC(=O)-，(aaa)(N-(C1-C3烷基)吡啶酮基)C1-C6烷基-，(bbb)(Ar4SO2)C1-C6烷基-，和(ccc)(hetAr2)-O-；Cyc1是C3-C6环烷基，其中(a)所述环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、C1-C6烷氧基、CN、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基或(b)所述环烷基被苯基取代，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3或(c)所述环烷基被具有1-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂芳基环取代，其中所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和CF3；Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、CN、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和RiRjN-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基；hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，其中杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、CN、OH和R'R''N-，其中R'和R''独立地是H或C1-C3烷基；hetCyc4是(a)具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环，其中所述S任选地被氧化成SO2，(b)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-8元桥联杂环，(c)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的6-12元稠合双环杂环，其中杂环任选地被一至两个C1-C6烷基取代基独立地取代或(d)具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的7-10元螺环杂环，其中所述杂环中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C3-C6)环烷基、(C1-C6烷基)C(=O)-、具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环和苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；hetCyc5是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环；hetCyc6是具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5元杂环，其中所述环被氧代取代并且其中所述环还任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和C1-C6烷基；R1是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；R2是H、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选地被1-3个氟取代)、Cyc3、羟基C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1-C3烷基-、羟基C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)CH2O-；Cyc3是任选地被1-2个基团取代的3-6元碳环，所述基团独立地选自C1-C6烷氧基、OH和卤素；hetCyc7是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中所述环任选地被C1-C6烷基取代；Ar3是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基(任选地被1-3个氟取代)和C1-C3烷氧基；R4和R5独立地是H或C1-C6烷基；R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、苯基或hetCyc8；hetCyc8是具有选自O和N的环杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环任选地被C1-C6烷基取代；和Ar4是任选地被一个或多个卤素取代的苯基。2.根据权利要求1的化合物，其中D是hetCyc1。3.根据权利要求2的化合物，其中hetCyc1是具有两个环氮原子的4-6元杂环，其中所述环任选地被C3-C6环烷叉基环或氧代取代。4.根据权利要求3的化合物，其中hetCyc1是，其中星号表示与E基团的连接点并且波浪线表示与包含X1、X2、X3和X4的环的连接点。5.根据权利要求4的化合物，其中E是(a)氢，(d)任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷基，(e)任选地被1-3个氟取代的羟基C1-C6烷基-，(h)(C1-C6烷氧基)羟基C1-C6烷基-，(i)(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代或所述烷基部分被R'R''N-或R'R''NCH2-取代，其中R'和R''独立地是H或C1-C6烷基，(j)任选地被1-3个氟取代的(羟基C1-C6烷基)C(=O)-，(k)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(l)(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)C(=O)-，(n)Cyc1，(o)Cyc1C(=O)-，(p)Cyc1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中烷基部分任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、氟、C1-C3烷氧基和RcRdN-，其中Rc和Rd独立地是H或C1-C6烷基，(q)hetCyc4，(r)hetCyc4C(=O)-，(s)hetCyc4(C1-C6烷基)C(=O)-，(t)hetCyc4C(=O)C1-C6烷基-，(w)Ar2C(=O)-，(x)(Ar2)C1-C6烷基-，(y)(Ar2)羟基C2-C6烷基-，(z)Ar2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、ReRfN-和(ReRfN)C1-C3烷基-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环取代，其中杂环任选地被C1-C6烷基取代，(aa)hetAr2C(=O)-，(bb)(hetAr2)羟基C2-C6烷基-，(cc)hetAr2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、ReRfN-和(ReRfN)C1-C3烷基-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环取代并且其中杂环任选地被C1-C6烷基取代，(dd)R1R2NC(=O)-，(ee)R1R2N(C1-C6烷基)C(=O)-，其中烷基部分任选地被苯基取代，(ff)R1R2NC(=O)C1-C6烷基-，(hh)CH3SO2(C1-C6烷基)C(=O)-，(ii)(C1-C6烷基)SO2-，(jj)(C3-C6环烷基)CH2SO2-，(kk)hetCyc5-SO2-，(ll)R4R5NSO2-，(oo)(hetAr2)C1-C6烷基-，(pp)(hetCyc4)C1-C6烷基-，(qq)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷氧基部分任选地被1-3个氟取代，(rr)(C3-C6环烷氧基)C1-C6烷基-，(ss)(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，其中所述环烷基任选地被1-2个氟取代，(tt)(RgRhN)C1-C6烷基-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，(vv)(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基-，(ww)(C1-C6烷氧基)C(=O)NHC1-C6烷基-，(yy)(C3-C6环烷基)SO2-，其中所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代，(aaa)(N-(C1-C3烷基)吡啶酮基)C1-C6烷基-或(bbb)(Ar4SO2)C1-C6烷基-。6.根据权利要求5的化合物，其中E是(i)(C1-C6烷基)C(=O)-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代或所述烷基部分被R'R''N-或R'R''NCH2-取代，其中R'和R''独立地是H或C1-C6烷基，(r)hetCyc4C(=O)-，(z)Ar2(C1-C6烷基)C(=O)-，其中烷基部分任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、ReRfN-和(ReRfN)C1-C3烷基-，其中Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基或所述烷基部分被具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元杂环取代并且其中杂环任选地被C1-C6烷基取代或(oo)(hetAr2)C1-C6烷基-。7.根据权利要求2的化合物，其中hetCyc1是具有一个环氮原子的4-6元杂环，其中所述环任选地被C1-C3烷基(任选地被1-3个氟取代)或OH取代。8.根据权利要求7的化合物，其中hetCyc1是其中星号表示与E基团的连接点并且波浪线表示与包含X1、X2、X3和X4的环的连接点。9.根据权利要求8的化合物，其中E是:(a)氢，(b)OH，(c)R'R''N(CH2)n-，其中R'是H或C1-C6烷基，R''是H、C1-C6烷基或苯基，且n是0或1，(f)任选地被1-3个氟取代的C1-C6烷氧基，(g)任选地被1-3个氟取代的羟基C1-C6烷氧基-，(k)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(m)HC(=O)-，(r)hetCyc4C(=O)-，(u)hetCyc4C(=O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，(v)Ar2，(x)(Ar2)C1-C6烷基-，(dd)R1R2NC(=O)-，(ff)R1R2NC(=O)C1-C6烷基-，(gg)R1R2NC(=O)NH-，(ll)R4R5NSO2-，(mm)R6C(=O)NH-，(nn)hetCyc6，(oo)(hetAr2)C1-C6烷基-，(tt)(RgRhN)C1-C6烷基-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，(uu)Ar2-O-或(ccc)hetAr2-O-。10.根据权利要求9的化合物，其中E是:(x)(Ar2)C1-C6烷基-，(mm)R6C(=O)NH-或(ccc)hetAr2-O-。11.根据权利要求1的化合物，其中D是hetCyc2。12.根据权利要求11的化合物，其中D是。13.根据权利要求12的化合物，其中E是(a)氢，(c)R'R''N(CH2)n-，其中R'是H或C1-C6烷基，R''是H、C1-C6烷基或苯基，且n是0或1；(mm)R6C(=O)NH-，或(oo)hetAr2C1-C6烷基-。14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中hetAr1是任选地被一个或多个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基SO2)C1-C6烷基-、hetCyca和hetCycaC1-C6烷基。15.根据权利要求14的化合物，其中hetAr1是任选地被一个或多个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基(任选地被1-3个氟取代)。16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中X1是N、CH或CH3，X2是CH或N，X3是CH或N和X4是CH或N，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N。17.根据权利要求16的化合物，其中X1是N，和X2、X3和X4是CH。18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中A是H。19.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中A是Cl。20.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中A是CN。21.权利要求1的化合物，选自实施例1-121中的任何一个或其药学上可接受的盐。22.药物组合物，包含根据权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体或赋形剂。23.用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括:(a)对于其中E是H并且A、B、X1、X2、X3、X4和D如针对权利要求1所定义的权利要求1的化合物，在钯催化剂和任选的配体存在下并在碱存在下，使具有下式的相应的化合物其中A和B如权利要求1中所定义，与具有式11的化合物偶联其中Z是-B(ORa)(ORb)并且Ra和Rb是H或(1-6C)烷基或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，环如针对权利要求1中的hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9所定义，并且X1、X2、X3和X4如式B所定义，然后除去D环上的保护基（如果存在）；或(b)对于其中A、B、X1、X2、X3、X4,D和E如针对权利要求1所定义(除了E不是H以外)的权利要求1的化合物，官能化具有下式的相应的化合物其中基团如针对权利要求1的hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9所定义，并且A、B、X1、X2、X3和X4如针对权利要求1所定义；或(c)对于其中A是CN，D如权利要求1所定义，条件是D环通过D环中的环氮原子与X1、X2、X3和X4所定义的环偶联，X1、X2、X3、X4条件是X1和X2中的至少一个是氮，并且E如针对权利要求1所定义的权利要求1的化合物，在碱的存在下，使具有式15的相应的化合物其中B、X1、X2、X3和X4如针对权利要求1所定义，条件是X1和X2中的至少一个是氮，与具有式17的相应的化合物反应其中环如针对权利要求1的hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9所定义；或(d)对于其中A是CN，E是H并且B、X1、X2、X3、X4和D如针对权利要求1所定义的权利要求1的化合物，在钯催化剂和任选的配体存在下并在碱存在下，使具有式22的相应的化合物其中基团如针对权利要求1中的hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3或hetCyc9所定义并且A、B、X1、X2、X3和X4如针对权利要求1所定义，与具有下式的相应的化合物反应其中hetAr1如针对权利要求1所定义并且Ra和Rb是H或(1-6C)烷基或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环；和除去任何保护基团并任选地形成其药学上可接受的盐。24.用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给患者施用有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物。25.用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症是否与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关；和(b)如果确定癌症与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关，则给患者施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物。26.治疗患者中的RET相关的癌症的方法，所述方法包括给鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物。27.治疗患者中的RET相关的癌症的方法，该方法包括:确定患者中的癌症是否是RET相关的癌症；和给确定为具有RET相关的癌症的患者施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物。28.治疗患者的方法，所述方法包括给具有指示患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的临床记录的患者施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物。29.为患者选择治疗的方法，所述方法包括为鉴定或诊断为具有RET相关的癌症的患者选择包括施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物的治疗。30.为具有癌症的患者选择治疗的方法，所述方法包括:确定患者中的癌症是否是RET相关的癌症；和为确定为具有RET相关的癌症的患者选择包括施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物的治疗。31.选择患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物的治疗的方法，所述方法包括:鉴定具有RET相关的癌症的患者；和选择患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物的治疗。32.选择具有癌症的患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物的治疗的方法，所述方法包括:确定患者中的癌症是否是RET相关的癌症；和选择确定为具有RET相关的癌症的患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物的治疗。33.权利要求27、30和32中的任一项的方法，其中确定患者中的癌症是否是RET相关的癌症的步骤包括进行测定以检测来自患者的样品中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。34.权利要求33的方法，其还包括:从患者获得样品。35.权利要求34的方法，其中样品是活组织检查样品。36.权利要求33-35中的任一项的方法，其中测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。37.权利要求36的方法，其中FISH是分离FISH分析。38.权利要求36的方法，其中测序是焦磷酸测序或下一代测序。39.权利要求33-38中的任一项的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因中的一个或多个点突变。40.权利要求39的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变导致在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白的翻译:2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、1062和1064。41.权利要求40的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变导致在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白的翻译:32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041和1064。42.权利要求41的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译:S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904S、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G和M1064。43.权利要求39的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变发生于人RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个。44.权利要求34-38中的任一项的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因融合。45.权利要求44的方法，其中RET基因融合选自:BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET和Ria-RET。46.权利要求26、27和30-45中的任一项的方法，其中RET相关的癌症选自:肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和宫颈癌。47.权利要求46的方法，其中肺癌是RET融合肺癌或癌症是甲状腺髓样癌。48.权利要求46的方法，其中肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。49.权利要求24-48中的任一项的方法，其中口服施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。50.权利要求24-49中的任一项的方法，其还包括给患者施用另外的疗法或治疗剂。51.根据权利要求50的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学疗法、激酶靶向疗法、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、免疫靶向疗法和血管生成靶向疗法。52.根据权利要求51的方法，其中所述另外的治疗剂选自一种或多种激酶靶向疗法。53.根据权利要求50-52中的任一项的方法，其中权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。54.根据权利要求50-52中的任一项的方法，其中权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求22的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序依次施用。55.权利要求1-21中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗患者中的RET相关的癌症的药物中的用途。56.权利要求55的用途，其中RET相关的癌症是具有RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症。57.权利要求56的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因中的一个或多个点突变。58.权利要求57的用途，其中RET...
【专利技术属性】
技术研发人员：SW安德鲁斯，JF布拉克，J哈斯，降于桐，GR科拉科夫斯基，DA莫雷诺，L任，SM沃尔斯，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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