经取代的吡唑并[1,5-A]吡啶化合物作为RET激酶抑制剂制造技术

本申请涉及经取代的吡唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
经取代的吡唑并[1，5
‑
A]吡啶化合物作为RET激酶抑制剂
[0001]本申请是申请日为2017年10月10日，申请号为201780076390.2，名称为
ꢀ“
经取代的吡唑并[1，5
‑
A]吡啶化合物作为RET激酶抑制剂”的专利技术专利申请的 分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求以下美国临时申请序列号的优先权：2017年9月29日提交的9 月62/566,093、2017年9月6日提交的62/554,817、2017年4月27日提交的 62/491,164、2017年1月18日提交的62/447,850和2016年10月10日提交的 62/406,252，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0004]本公开涉及在转染(RET)激酶抑制期间呈现出重排的新型化合物、包括 所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗中的用 途。更具体地说其涉及经取代的吡唑并[1，5
‑
a]吡啶化合物，其适用于治疗和预 防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包含RET相关疾病和病症。
[0005]RET是属于酪氨酸激酶超家族的单次跨膜受体，其是几种组织和细胞类型 的正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan，L.M.，《自然癌症综述》(NatureReviews Cancer)，2014，14，173
‑
186)。RET激酶的胞外部分含有四个参与配体 结合的钙依赖性钙粘素样重复和一正常折叠RET胞外结构域所必需的近膜 (juxtamembrane)富含半胱氨酸的区域，而受体的细胞质部分包含两个酪氨酸 激酶亚结构域。
[0006]RET信号传导是通过神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族 配体(GFL)的一组可溶蛋白质的结合来介导，所述神经营养因子还包含 neurturin(NTRN)、artemin(ARTN)和persephin(PSPN)(Arighi)等，《细 胞激素与生长因子综述》(Cytokine Growth Factor Rev.)，2005，16，441
‑
67)。不
[0007]在配体
‑
辅助受体复合物结合后，胞内酪氨酸残基上的RET二聚化和自磷 酸化募集衔接子和信号传导蛋白以刺激多个下游路径。与这些停靠位点结合的 衔接蛋白导致Ras
‑
MAPK和PI3K
‑
Akt/mTOR信号传导途径的活化或导致募集 泛素连接酶的CBL家族，所述CBL家族在RET介导的功能的RET下调中起 作用。
[0008]已在不同癌症和胃肠道病症，如肠易激综合征(irritable bowel syndrome； IBS)中证实了异常RET表达和/或活性。

技术实现思路

[0009]现已发现，经取代的吡唑并[1，5
‑
a]吡啶化合物是RET激酶的抑制剂，且适 用于治疗疾病，如增殖性疾病，包含癌症。
[0010]因此，本文提供一种式I的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A、B、X1、X2、X3、X4和环D 如本文所定义。
[0013]本文还提供一种药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物，呈与药学上可接受的稀释剂或载体的混杂物形式。
[0014]本文还提供一种活体外或活体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细 胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或 其药物组合物接触。
[0015]本文还提供一种治疗需要这类治疗的患者的RET相关疾病或病症的方法， 所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I的化合物或其 药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
[0016]本文还提供一种治疗需要这类治疗的患者的癌症和/或抑制与特定癌症相 关联的癌转移的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定 义的式I的化合物或或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
[0017]本文还提供一种治疗需要这类治疗的患者的肠易激综合征(irritable bowelsyndrome；IBS)和/或与IBS相关联的疼痛的方法，所述方法包括向所述患者 施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物或其药物组合物。
[0018]还提供一种向癌症患者提供支持性护理的方法，其包含预防或最小化与治 疗(包含化学治疗)相关的胃肠道病症(如腹泻)，所述方法包括向所述患者施 用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 或其药物组合物。
[0019]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物或其药物组合物，其用于疗法中。
[0020]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物或其药物组合物，其用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的癌转移中。
[0021]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物或其药物组合物，其用于治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome；IBS) 或与IBS相关的疼痛中。
[0022]还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 或其药物组合物，其用于向癌症患者提供支持性护理，包含预防或最小化与治 疗(包含化学治疗)相关的胃肠道病症(如腹泻)。
[0023]本文还提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于抑 制RET激酶活性。
[0024]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物或其药物组合物，其用于治疗RET相关疾病或病症。
[0025]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物的用途，其用于制造用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的癌转移的药 物中。
[0026]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物的用途，其用于制造用于治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome；IBS) 或与IBS相关的疼痛的药物。
[0027]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物或其药物组合物的用途，其用于制造用于向癌症患者提供支持性护理，包 含预防或最小化与治疗(包含化学治疗)相关的胃肠道病症(如腹泻)的药物。
[0028]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物的用途，其用于制造用于抑制RET激酶活性的药物。
[0029]本文还提供一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物的用途，其用于制造用于治疗RET相关疾病或病症的药物。
[0030]本文还提供一种用于治疗有需要的患者的癌症的方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗RET相关癌症的药物中的用途：其中：X1、X2、X3和X4独立地是CH或N，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个是N；A是CN；B是(b)任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C6烷基，(c)羟基C2
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选地被1
‑
3个氟或C3
‑
C6亚环烷基环取代，(e)任选被1
‑
3个氟取代的(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
，(f)(R1R2N)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选地被OH取代，且其中R1和R2独立地是H或C1
‑
C6烷基(任选被1
‑
3个氟取代)；(g)hetAr1C1
‑
C3烷基
‑
，其中hetAr1是5
‑
6元杂芳基环，其具有1
‑
3个独立地选自N、O和S的环杂原子，且任选地被一个或多个独立选择的C1
‑
C6烷基取代基取代；或(i)(hetCyc
a
)C1
‑
C3烷基
‑
；hetCyc
a
‑
是4
‑
6元杂环，其具有1
‑
2个独立地选自N和O的环杂原子，且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、C1
‑
C6烷基(任选被1
‑
3个氟取代)、羟基C1
‑
C6烷基
‑
、C1
‑
C6烷氧基、(C1
‑
C6烷基)C(＝O)
‑
、(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
和氟，或其中hetCyca被氧代基取代；环D是(i)饱和4
‑
7元杂环，其具有两个环氮原子，或(ii)饱和7
‑
9元桥连杂环，其具有两个环氮原子且任选地具有第三个为氧的环杂原子，其中每个所述环任选地被以下取代：(a)一个到四个基团，其独立地选自卤素、OH、任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C3烷基、或任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C3烷氧基，(b)C3
‑
C6亚环烷基环，或(c)氧代基；E是(h)Ar1C1
‑
C6烷基
‑
，(j)hetAr2C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选地被1
‑
3个氟取代，或(1)hetAr2C(＝O)
‑
，Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；CN；C1
‑
C6烷基(任选被1
‑
3个氟取代)；C1
‑
C6烷氧基(任选被1
‑
3个氟取代)；R
e
R
f
N
‑
，其中R
e
和R
f
独立地是H或C1
‑
C6烷基；(R
p
R
q
N)C1
‑
C6烷氧基
‑
，其中R
p
和R
q
独立地是H或C1
‑
C6烷基；和(hetAr
a
)C1
‑
C6烷基
‑
，其中hetAr
a
是5
‑
6元杂芳基环，其具有1
‑
2个环氮原子，或Ar1是与具有1
‑
2个独立地选自N和O的环杂原子的5
‑
6元杂环稠合的苯环；和
hetAr2是具有1
‑
3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5
‑
6元杂芳基环或具有1
‑
3个环氮原子的9
‑
10元双环杂芳基环，其中hetAr2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素；CN；C1
‑
C6烷基(任选被1
‑
3个氟取代)；C1
‑
C6烷氧基(任选被1
‑
3个氟取代)；(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
(任选被1
‑
3个氟取代)；R
e
R
f
N
‑
，其中R
e
和R
f
独立地是H或C1
‑
C6烷基；OH；(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷氧基
‑
和C3
‑
C6环烷基。2.权利要求1所述的用途，其中环D是其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示与E的连接点，且其中所述环任选地被以下取代：(a)一个到四个基团，其独立地选自卤素、OH、任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C3烷基、或任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C3烷氧基，(b)C3
‑
C6亚环烷基环，或(c)氧代基。3.权利要求2所述的用途，其中E是：(h)Ar1C1
‑
C6烷基
‑
，或(j)hetAr2C1
‑
C6烷基
‑
其中所述烷基部分任选地被1
‑
3个氟取代。4.权利要求1所述的用途，其中环D是其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示与E的连接点，且其中所述环任选地被以下取代：(a)一个到四个基团，其独立地选自卤素、OH、任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C3烷基、或任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C3烷氧基，(b)C3
‑
C6亚环烷基环，或(c)氧代基。5.权利要求4所述的用途，其中E是：(j)hetAr2C1
‑
C6烷基
‑
其中所述烷基部分任选地被1
‑
3个氟取代，或(1)hetAr2C(＝O)
‑
。6.权利要求3所述的用途，其中B是(c)羟基C2
‑
C6烷基
‑
其中所述烷基部分任选地被C3
‑
C6亚环烷基环取代，(e)任选被1
‑
3个氟取代的(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
，或(i)(hetCyc
a
)C1
‑
C3烷基
‑
。7.权利要求5所述的用途，其中B是(b)任选被1
‑
3个氟取代的C1
‑
C6烷基，(c)羟基C2
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选地被C3
‑
C6亚环烷基环取代，(f)(R1R2N)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选地被OH取代，且其中R1和R2独立地是H或C1
‑
C6烷基(任选被1
‑
3个氟取代)；(g)hetAr1C1
‑
C3烷基
‑
，其中hetAr1是具有1
‑
3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5
‑
6元
杂芳基环，且任选地被一个或多个独立选择的C1
‑
C6烷基取代基取代；或(i)(hetCyc
a
)C1
‑
C3烷基
‑
。8.权利要求1所述的用途，其中X1是N，且X2、X3和X4是CH。9.权利要求1所述的用途，其中所述式I化合物选自：4
‑
(6
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑6‑
(2
‑
吗啉代乙氧基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；6
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；(R)
‑6‑
(2
‑
羟基丙氧基)
‑4‑
(6
‑
(4
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；6
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；6
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑4‑
(6
‑
(4
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；6
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
(6
‑
甲氧基烟酰)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；6
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑4‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；4
‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑6‑
(2
‑
吗啉代乙氧基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；4
‑
(6
‑
(6
‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑6‑
((l
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲氧基)吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑3‑
甲腈；和6
‑
乙氧基
‑4‑
(5
‑
(6
‑
((5
‑
氟
‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
3，6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)吡嗪
‑2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：SW安德鲁斯，S阿罗诺，JF布莱克，BJ布兰德休伯，A库克，J哈斯，Y蒋，GR科拉科夫斯基，EA麦克法丁，ML麦肯尼，OT麦克努尔蒂，AT梅特卡夫，DA莫雷诺，TP唐，L任，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：