作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物制造技术

本文提供了式I的化合物：及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R9、X1和G如本文所定义，它们是一种或多种TAM激酶和/或c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4
‑
b]吡啶化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年8月30目提交的美国临时申请序列号62/724,829和于2019年6月7日提交的美国临时申请序列号62/858,686的优先权；其内容特此通过引用以其整体并入。
[0003]背景
[0004]本文提供TAM和MET激酶的新型抑制剂、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在疗法中的用途。更特别地，本文提供了吡唑并[3，4
‑
b]吡啶化合物，其可用于治疗和预防可用TAM激酶抑制剂或MET激酶抑制剂治疗的疾病。
[0005]受体酪氨酸激酶(RTKs)是细胞表面蛋白，其将信号从细胞外环境传递至细胞质和细胞核，以调节细胞事件，例如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移。
[0006]TAM子家族由三种RTK组成，包括TYRO3、AXL和Mer(Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769
‑
785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个III型纤连蛋白结构域组成的胞外配体结合结构域。已经鉴定了TAM激酶的两种配体，生长抑制特异性6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6可结合并激活所有三种TAM激酶，而PROS1是Mer和TYRO3的配体(Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769
‑
785)。
[0007]AXL(也称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初被鉴定为来自慢性髓细胞性白血病患者DNA的转化基因(O
′
Bryan等人，1991，Mol Cell Biol 11，5016
‑
5031；Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769
‑
785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。GAS6结合AXL并诱导随后AXL酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。AXL激活几种下游信号传导途径，包括PI3K
‑
Akt、Raf
‑
MAPK、PLC
‑
PKC(Feneyrolles等人，2014，Molecular Cancer Therapeutics 13，2141
‑
2148；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。
[0008]MER(也称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO 12)最初被鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷蛋白(Graham等人，1995，Oncogene 10，2349
‑
2359；Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769
‑
785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。GAS6和PROSl都可以结合Mer并诱导Mer激酶的磷酸化和激活(Lew等人，2014)。与AXL类似，MER激活也传递下游信号传导途径，包括PI3K
‑
Akt和Raf
‑
MAPK(Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。
[0009]TYRO3(也称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究鉴定(Lai等人，Neuron 6，691
‑
70，1991；Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769
‑
785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。两种配体GAS6和PROS1都可结合并激活TYRO3。尽管TYRO3激活的信号传导途径下游在TAM RTK中研究最少，但似乎PI3K
‑
Akt和Raf
‑
MAPK途径都涉及(Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35
‑
83)。发现AXL、MER和TYRO3在癌细胞中过表达。
[0010]MET家族包括间充质
‑
上皮过渡因子(c
‑
Met)，一种在各种上皮细胞表面表达的单
程酪氨酸激酶受体；其配体是肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)(Nakamura等人，Nature342：440
‑
443，1989)。HFG与c
‑
Met的结合启动了一系列细胞内信号，这些信号介导胚胎发生并将在正常细胞中愈合(Organ，Ther.Adv.Med.Oncol.3(1Supply)：S7
‑
S19，2011)。然而，在癌细胞中，与c
‑
Met基因突变、过表达和扩增密切相关的异常HGF/c
‑
Met轴激活促进肿瘤发育和进展
‑
例如通过刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β
‑
连环蛋白信号途径(Zhang等人，Mol.Cancer17：45，2018；Mizuno等人，Int.J.Mol.Sci.14：888
‑
919，2013)。上述c
‑
Met依赖性信号传导途径的组成型激活赋予癌细胞相对于正常细胞的竞争性生长优势并增加转移的可能性
‑
例如通过使得能够进入血液供应并赋予从组织解离的能力(Comoglio等人，Nat.Rev.Drug Discov.7：504
‑
516，2008；Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4：915
‑
925，2003)。
[0011]因此，在本领域中需要化合物及其用于在癌症治疗中调节TAM和MET激酶的使用方法。
[0012]专利技术概述
[0013]本文提供了式I的化合物：
[0014][0015]及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R9、X1和G如本文所定义。
[0016]本文还提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0017]本文还提供了在体外或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：X1是CH或N；R1是氢或C1
‑
C6烷基；R2是(a)氢，(b)C1
‑
C6烷基，(c)羟基C1
‑
C6烷基，(d)二羟基C2
‑
C6烷基，(e)任选被OH取代的C1
‑
C6氟烷基，(f)(二
‑
C1
‑
C6烷氧基)C2
‑
C6烷基
‑
，(g)(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，(h)Cyc1，(i)Cyc2，(j)(hetCyc1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，(k)(Ar1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，(l)(hetAr1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，或(m)(HOSO3)C1
‑
C6烷基
‑
；Cyc1是任选被1
‑
2个取代基取代的3
‑
4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1
‑
C3烷基、羟基C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3烷氧基、(C1
‑
C3烷氧基)C1
‑
C3烷基
‑
和R
′
R
″
NC(＝O)
‑
；R
′
和R
″
独立地是氢或C1
‑
C6烷基；Cyc2是被1
‑
2个取代基取代的5
‑
元环烷基环，所述取代基独立地选自C1
‑
C3烷基、(C1
‑
C3烷氧基)C1
‑
C63烷基
‑
和羟基C1
‑
C3烷基
‑
；hetCyc1是具有1
‑
2个独立地选自O、N、S和SO2的环杂原子的5
‑
6元饱和杂环，其中所述环任选被氧代取代；Ar1是苯基；hetAr1是吡啶基；G是
其中R6是C1
‑
C6烷基、羟基C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、(C3
‑
C6环烷基)C1
‑
C6烷基
‑
或hetCyc2。4.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的6
‑
元杂环和R7是氢，其中G具有式A
‑
2其中R6是氢、C1
‑
C6烷基或C3
‑
C6环烷基和R7是氢。5.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6
‑
元杂环，和R7是氧代或硫代，其中G具有式A
‑
4其中Y是O或S和R6是C1
‑
C6烷基。6.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是6
‑
元杂环，其中G具有式A
‑
3其中：R6是卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基或C3
‑
C6环烷基，条件是当R6在与和式I的
‑
NHC(＝O)
‑
基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素；和
其中R6是C1
‑
C6烷基和R7是氢或C1
‑
C6烷基。11.权利要求1的化合物，其中G是12.权利要求11的化合物，其中环B是任选被氧代取代的6
‑
元饱和碳环。13.权利要求11的化合物，其中环B是任选被OH取代的6
‑
元芳族碳环。14.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是氢。15.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是C1
‑
C6烷基。16.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是羟基C1
‑
C6烷基。17.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是二羟基C2
‑
C6烷基。18.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是任选被OH取代的C1
‑
C6氟烷基。19.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是(二
‑
C1
‑
C6烷氧基)C2
‑
C6烷基
‑
。20.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代。21.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是Cyc1。22.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是Cyc2。23.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是(hetCyc1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代。24.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是(Ar1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代。25.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是(hetAr1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代。26.根据权利要求1
‑
13中任一项的化合物，其中R2是(HOSO3)C1
‑
C6烷基
‑
。27.根据权利要求1
‑
26中任一项的化合物，其中R8是Ar2。28.根据权利要求27的化合物，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。29.根据权利要求1
‑
26中任一项的化合物，其中R8是hetAr2。30.根据权利要求1
‑
26中任一项的化合物，其中R8是C3
‑
C6环烷基。31.根据权利要求1
‑
26中任一项的化合物，其中R8是hetCyc3。32.根据权利要求1
‑
26中任一项的化合物，其中R8是C1
‑
C6烷基。33.根据权利要求1
‑
32中任一项的化合物，其中X1是CH。34.根据权利要求1
‑
32中任一项的化合物，其中X1是N。35.根据权利要求1
‑
32中任一项的化合物，其中R9是氢。36.根据权利要求1
‑
32中任一项的化合物，其中R9是卤素。37.根据权利要求36的化合物，其中R9是氟。38.根据权利要求1
‑
37中任一项的化合物，其中R1是氢。
39.根据权利要求1的化合物，其选自实施例1
‑
201。40.根据权利要求1的化合物，其中：X1是CH或N；R1是氢或C1
‑
C6烷基；R2是(a)氢，(b)C1
‑
C6烷基，(c)羟基C1
‑
C6烷基，(d)二羟基C2
‑
C6烷基，(e)任选被OH取代的C1
‑
C6氟烷基，(g)(C1
‑
C6烷氧基)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，(h)Cyc1，(i)Cyc2，(j)(hetCyc1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，(k)(Ar1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，(l)(hetAr1)C1
‑
C6烷基
‑
，其中所述烷基部分任选被OH取代，或(m)(HOSO3)C1
‑
C6烷基
‑
；Cyc1是任选被1
‑
2个取代基取代的3
‑
4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羟基C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3烷氧基、(C1
‑
C3烷氧基)C1
‑
C3烷基
‑
和R
′
R
″
NC(＝O)
‑
；R
′
和R
″
独立地选自C1
‑
C6烷基；Cyc2是被1
‑
2个取代基取代的5
‑
元环烷基环，所述取代基独立地选自C1
‑
C3烷基、(C1
‑
C3烷氧基)C1
‑
C3烷基
‑
和羟基C1
‑
C3烷基
‑
；hetCyc1是具有1
‑
2个独立地选自O、N和SO2的环杂原子的5
‑
6元饱和杂环，其中所述环任选被氧代取代；Ar1是苯基；hetAr1是吡啶基；G是X2是C或N；包括在连接点的原子在内的环A是5
‑
6元杂环，当X2是N时所述5
‑
6元杂环任选具有另外的1
‑
2个环氮原子，并且当X2是C时所述5
‑
6元杂环具有一个环氮原子；R8是氢或不存在；R6是氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、羟基C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、(C3
‑
C6环烷基)C1
‑
C6烷基
‑
或hetCyc2，条件是当R6是卤素并且在与和式I的
‑
NHC(＝O)
‑
基团连接的碳相邻
其中R6是氢、C1
‑
C6烷基或C3
‑
C6环烷基，和R7是氢。43.根据权利要求40的化合物，其中G是其中X2是N，R3不存在，环A是6
‑
元杂环，使得G具有式A
‑
3其中R6是卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基或C3
‑
C6环烷基，R7是氢，条件是当R6在与和式II的
‑
NHC(＝O)
‑
基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素。44.根据权利要求40的化合物，其中G是其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6
‑
元杂环，和R7是氧代或硫代，使得G具有式A
‑
4其中Y是O或S，R6是C1
‑
C6烷基。
其中R6和R7是氢。48.根据权利要求40的化合物，其中G是其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的5
‑
元杂环，使得G具有式A
‑
8其中R6是C1
‑
C6烷基，和R7是氢或C1
‑
C6烷基。49.根据权利要求40的化合物，其中G是50.根据权利要求40的化合物，其中G是其中环B是任选被氧代取代的6
‑
元饱和碳环。51.根据权利要求40的化合物，其中所述化合物是实施例编号2、3、4、5、6、7、8、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、67、
68、69、70、71、72、73、75、76、77、79、80、81、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、128、142、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、166、167、168、169、170、171、172、173、179、181、182、183、184、185、186、187、189、191、192、193、194、195、196或197的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。52.药物组合物，其包含权利要求1
‑
51中任一项定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。53.制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：(a)使具有下式的化合物其中X1、G和R9如权利要求1所定义和P3是氨基保护基，在碘化亚铜(I)的存在下并且或者在碱和1H
‑
吡咯
‑2‑
甲酸的存在下或者在配体和碱的存在下与具有式R1R2NH的试剂反应，其中R1和R2如权利要求1所定义，并且其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，然后除去氨基保护基，并且如果存在羟基，则除去羟基；或者(b)使具有下式的化合物：其中R9和X1如权利要求1所定义，P3是氨基保护基，和R1和R2如权利要求1所定义，其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，在偶联试剂的存在下与具有下式的试剂反应其中G如权利要求1所定义，然后除去氨基保护基，并且如果存在羟基，则除去羟基；和任选形成其药学上可接受的盐。54.在需要其的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利
要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求52所述的药物组合物。55.治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。56.治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者；和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。57.在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。58.在患有癌症的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括：(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者；和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。59.在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者中减少癌细胞迁移和/或侵袭的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。60.在患有癌症的患者中减少癌细胞迁移和/或侵袭的方法，所述方法包括：(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者；和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。61.权利要求54
‑
60中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。62.权利要求61的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂或疗法选自：免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、化学疗法、放射和手术。63.权利要求54
‑
60中任一项的方法，其中所述患者先前用至少一种另外的抗癌剂治疗，并且采用至少一种另外的抗癌剂的先前治疗是不成功的。64.权利要求63的方法，其中所述患者先前已对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种发展抗性。65.权利要求61、63或64中任一项的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自：化学治疗剂、PI
‑
3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑
制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL
‑
3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂。66.权利要求65的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括激酶抑制剂，并且所述患者先前已对激酶抑制剂发展抗性。67.权利要求66的方法，其中所述激酶抑制剂选自：伯瑞替尼、1
‑
(6，7
‑
二氢
‑
5H
‑
苯并[6，7]环庚三烯并[1，2
‑
c]哒嗪
‑3‑
基)
‑
N3
‑
[7(S)
‑
(1
‑
吡咯烷基)
‑
6，7，8，9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并环庚烯
‑2‑
基]
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑
3，5
‑
二胺、克唑替尼、fbretinib、(N
‑
[4
‑
(2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基氧基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
乙氧基
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1，2
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺、amuvatinib、BMS
‑
796302、卡博替尼、glesatinib、2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(3
‑
苯基
‑
1H
‑
吡咯并[2，3
‑
b]吡啶
‑4‑
基氧基)苯基]
‑
1，5
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺、N
‑
[4
‑
[(6，7
‑
二甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
乙氧基
‑1‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺盐酸盐、吉列替尼、[3
‑
(2
‑
[[3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]氨基]
‑5‑
甲基
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)苯基]乙腈、dubermatinib、反式
‑4‑
[2
‑
(丁基氨基)
‑5‑
[4
‑
[(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基]苯基]
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑7‑
基]环己醇、3
‑
[3
‑
[4
‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基亚甲基]
‑2‑
氧代
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基甲基]噻唑烷
‑
2，4
‑
二酮盐酸盐、舒尼替尼、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、梅沙替尼、[3
‑
(2
‑
[[3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]氨基]
‑5‑
甲基
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)苯基]乙腈、dubermatinib、N
‑
[4
‑
[(6，7
‑
二甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基]
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
乙氧基
‑1‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺盐酸盐、克唑替尼、卡马替尼、NVP
‑
BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼和特泊替尼。68.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括地塞米松，并且所述患者先前已对地塞米松发展抗性。69.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括阿糖胞苷，并且所述患者先前已对阿糖胞苷发展抗性。70.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括伊马替尼，并且所述患者先前已对伊马替尼发展抗性。71.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括拉帕替尼，并且所述患者先前已对拉帕替尼发展抗性。72.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括西妥昔单抗，并且所述患者先前已对西妥昔单抗发展抗性。73.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括厄洛替尼，并且所述患者先前已对厄洛替尼发展抗性。74.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括阿培利司，并且所述患者先前已对阿培利司发展抗性。75.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括顺铂，并且所述患者先前已对顺铂发展抗性。76.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括舒尼替尼，并且所述患者先前已对舒尼替尼发展抗性。77.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括二甲双胍，并且所述患者
先前已对二甲双胍发展抗性。78.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括抗
‑
PD1抗体，并且患者先前已对抗
‑
PD1抗体发展抗性。79.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括多西他赛，并且所述患者先前已对多西他赛发展抗性。80.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括EGFR抑制剂，并且患者先前已对EGFR抑制剂发展抗性。81.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括克唑替尼，并且所述患者先前已对克唑替尼发展抗性。82.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括卡马替尼，并且所述患者先前已对卡马替尼发展抗性。83.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括NVP
‑
BVU972，并且所述患者先前已对NVP
‑
BVU972发展抗性。84.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括AMG 337，并且所述患者先前已对AMG 337发展抗性。85.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括伯瑞替尼，并且所述患者先前已对AMG 337发展抗性。86.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括谷美替尼，并且所述患者先前已对谷美替尼发展抗性。87.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括沃利替尼，并且所述患者先前已对沃利替尼发展抗性。88.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括特泊替尼，并且所述患者先前已对特泊替尼发展抗性。89.为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者选择治疗的方法，所述方法为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者选择权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。90.为患者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者；和(b)为被鉴定为患有TAM相关癌症、c
‑
Met相关癌症或二者的患者选...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：