【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROS1激酶抑制剂的大环化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月16日提交的美国临时申请号62/472,185的优先权，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体结合到本文中。
本文提供了化合物和包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在疗法中的用途。更具体地，本文提供了显示ROS1蛋白激酶抑制和可用于治疗癌症的某些大环化合物。背景ROS1是一种与ALK密切相关的受体酪氨酸激酶，并且如同ALK一样，它在各种癌症中经历产生融合蛋白的基因组重排(DaviesKD和DoebeleRC(2013)ClinCancerRes19:4040–4045)。充分确立的是，这些融合蛋白作为致癌驱动物起作用，并且ROS1抑制在表达ROS1融合物的细胞中是抗增殖的(DaviesKD,LeAT,TheodoroMF,SkokanMC,AisnerDL等(2012)ClinCancerRes18:4570–4579)。因此，似乎ROS1靶向疗法很可能不久将是这个患者群体的护理标准。然而，基于在各种癌症中用其它激酶抑制剂的经验，完全预期的是，将对ROS1抑制获得抗性，并且这将最终限制患者的治疗选项。简述目前已发现，大环化合物是ROS1激酶的抑制剂，并且可用于治疗各种癌症。作为ROS1的抑制剂的化合物可用于治疗多种类型的癌症，包括显示对ROS1抑制的抗性的癌症。因此，在本公开内容的一个方面，提供的方法包括给予ROS1抑制剂，其中ROS1抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，...
【技术保护点】
1. 一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括：/n(a) 检测所述患者的癌症与ROS1基因、ROS1激酶或者它们任何一种的表达或活性或水平的失调有关；和/n(b) 给予所述患者治疗有效量的ROS1抑制剂，其中所述ROS1抑制剂是式I的化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170316 US 62/4721851.一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)检测所述患者的癌症与ROS1基因、ROS1激酶或者它们任何一种的表达或活性或水平的失调有关；和
(b)给予所述患者治疗有效量的ROS1抑制剂，其中所述ROS1抑制剂是式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
2.权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括给予第二种ROS1抑制剂。
3.权利要求2的方法，其中所述第二种ROS1抑制剂在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前给予。
4.权利要求2的方法，其中所述第二种ROS1抑制剂在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之后给予。
5.权利要求2的方法，其中所述第二种ROS1抑制剂与式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物一起给予。
6.权利要求5的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述第二种ROS1抑制剂作为分开的剂量同时给予。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予ALK抑制剂。
8.权利要求7的方法，其中所述ALK抑制剂在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前给予。
9.权利要求7的方法，其中所述ALK抑制剂在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之后给予。
10.权利要求7的方法，其中所述ALK抑制剂与式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物一起给予。
11.权利要求10的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和ALK抑制剂作为分开的剂量同时给予。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予TRK抑制剂。
13.权利要求12的方法，其中所述TRK抑制剂在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之前给予。
14.权利要求12的方法，其中所述TRK抑制剂在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物之后给予。
15.权利要求12的方法，其中所述TRK抑制剂与式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物一起给予。
16.权利要求12的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和TRK抑制剂作为分开的剂量同时给予。
17.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括给予经鉴定或诊断为具有ROS1相关癌症的患者治疗有效量的ROS1抑制剂，其中所述ROS1抑制剂是式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
18.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)检测患者的癌症是ROS1相关癌症；和
(b)给予经确定具有ROS1相关癌症的患者治疗有效量的ROS1抑制剂，其中所述ROS1抑制剂是式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
19.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)给予所述受试者第一种ROS1抑制剂；
(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变；和
(c)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，将第二种ROS1抑制剂作为单一疗法或与另一种抗癌剂联合给予受试者，其中所述第二种ROS1抑制剂是式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；或
(d)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，给予受试者另外剂量的步骤(a)的第一种ROS1抑制剂。
20.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)给予受试者第一种ALK抑制剂；
(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变；和
(c)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，作为单一疗法或与另一种抗癌剂联合给予受试者式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；或
(d)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，给予受试者另外剂量的步骤(a)的第一种ALK抑制剂。
21.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)给予受试者第一种TRK抑制剂；
(b)在(a)之后，确定获自受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变；和
(c)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，作为单一疗法或与另一种抗癌剂联合给予受试者式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；或
(d)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，给予受试者另外剂量的步骤(a)的第一种TRK抑制剂。
22.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症和之前给予第一种ROS1抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变，所述突变使癌细胞或肿瘤对用之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂的治疗的抗性增加；和
(b)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，所述突变使癌细胞或肿瘤对用之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂的治疗的抗性增加，则作为单一疗法或与另一种抗癌剂联合给予受试者式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；或
(c)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，所述突变使癌细胞或肿瘤对用之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂的治疗的抗性增加，则给予受试者另外剂量的第一种ROS1抑制剂。
23.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症和之前给予第一种ALK抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变；和
(b)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，作为单一疗法或与另一种抗癌剂联合给予受试者式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；或
(c)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，给予受试者另外剂量的第一种ALK抑制剂。
24.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症和之前给予第一种TRK抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变；和
(b)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，作为单一疗法或与另一种抗癌剂联合给予受试者式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A选自具有以下结构的环A-1、A-2和A-3：
其中波浪线标记1指示环A与环B的连接点，和波浪线标记2指示环A与W的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1是H、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中波浪线标记3指示与环A的连接点，和波浪线标记4指示与式I的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
W是O、NH或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；
m是0、1或2；
D是碳，R2和R2a独立地是H、F、(1-3C)烷基或OH(条件是R2和R2a不都是OH)，以及R3和R3a独立地是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或者
D是碳或氮，R2和R3不存在，以及R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳基环；
Z是*-NR4aC(=O)-、*-ONHC(=O)-、*-NR4bCH2-或*-OC(=O)-，其中星号指示Z与带有R3的碳的连接点；
R4a是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R4b是H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)、二羟基(2-6C烷基)、(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C环烷基)C(O)-、Ar1C(O)-、HOCH2C(O)-、(1-6C烷基)磺酰基、(3-6C环烷基)磺酰基、Ar2(SO2)-、HO2CCH2-或(1-6C烷基)NH(CO)-；
Ar1是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；
Ar2是被一个或多个独立选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基任选取代的苯基；和
R5和R6独立地是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；或
(c)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，给予受试者另外剂量的第一种TRK抑制剂。
25.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症和之前给予第一种ROS1抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变，所述突变使癌细胞或肿瘤对用之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂的治疗的抗性增加；和
(b)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，所述突变使癌细胞或肿瘤对用之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂的治疗的抗性增加，则将第二种ROS1抑制剂作为单一疗法给予受试者或与另一种抗癌剂联合给予受试者；或
(c)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，所述突变使癌细胞或肿瘤对用之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂的治疗的抗性增加，则给予另外剂量的之前给予受试者的第一种ROS1抑制剂。
26.一种治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症和之前给予ALK抑制剂的受试者的样品中的癌细胞是否具有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变；和
(b)如果受试者具有含有一个或多个ROS1抑制剂抗性突变的癌细胞，将ROS1抑制剂作为单一疗法给予受试者或与另一种抗癌剂联合给予受试者；或
(c)如果受试者具有不含有一个或多个ROS1抑制剂抗性...
【专利技术属性】
技术研发人员：SW安德鲁斯，JF布莱克，J哈斯，GR科拉科夫斯基，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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