【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶形式相关申请的交叉引用本申请要求于2017年10月10日提交的美国临时申请序列号62/570,573；于2018年3月16日提交的美国临时申请序列号62/643,950；于2018年4月12日提交的美国临时申请序列号62/656,668；于2018年5月9日提交的美国临时申请序列号62/669,288；于2018年5月25日提交的美国临时申请序列号62/676,417；和于2018年7月31日提交的美国临时申请序列号62/712,707的优先权；它们各自的内容特此通过引用以其整体并入。背景RET是属于酪氨酸激酶超家族的单次跨膜受体，是正常发育、成熟和维持几种组织和细胞类型所必需的(Mulligan,L.M.,NatureReviewsCancer(2014)14：173-186)。RET激酶的细胞外部分含有四个参与配体结合的钙依赖的钙粘着蛋白样重复序列和RET胞外结构域正确折叠所必需的富含近膜半胱氨酸的区域，而受体的胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。RET信号传导是由神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶性蛋白的结合而介导的，其还包括神经秩蛋白(NTRN)、青蒿琥酯(ARTN)和persephin(PSPN)(Arighi等,CytokineGrowthFactorRev.(2005)16：441-67)。与其它受体酪氨酸激酶不同，RET不直接与GFL结合，并且需要一个另外的共受体：即四个GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一，它们通过糖基磷脂酰肌醇键系在细胞表面。GFL和...
【技术保护点】
1.具有下式的式I的化合物的结晶形式/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171010 US 62/570573;20180316 US 62/643950;2018041.具有下式的式I的化合物的结晶形式
。
2.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图包含在4.4±0.2、14.6±0.2和18.3±0.2的°2θ值处的峰。
3.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2和18.8±0.2的°2θ值处的峰。
4.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2和24.6±0.2的°2θ值处的峰。
5.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2、22.5±0.2、24.6±0.2和27.7±0.2的°2θ值处的峰。
6.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其中所述结晶形式具有基本上如图2A所示的XRPD图。
7.权利要求2-6中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有包含开始于约187℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
8.权利要求2-6中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有包含开始于约224℃的熔融转变的差示扫描量热法(DSC)曲线。
9.权利要求2-6中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有基本上如图2C所示的DSC热谱图。
10.具有下式的式II的化合物的结晶形式
。
11.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
12.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
13.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
14.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
15.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其中所述结晶形式具有基本上如图19A所示的XRPD图。
16.权利要求11-15中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1并具有包含开始于约190℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
17.权利要求11-15中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1并具有包含开始于约203℃的熔融转变的DSC曲线。
18.权利要求11-15中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1并具有基本上如图19B所示的DSC热谱图。
19.具有下式的式III的化合物的结晶形式
。
20.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图包含在17.3±0.2、19.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
21.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在4.7±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
22.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在4.7±0.2、6.8±0.2、15.2±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
23.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在4.7±0.2、6.8±0.2、13.4±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
24.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其中所述结晶形式具有基本上如图63A所示的XRPD图。
25.权利要求20-24中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有包含开始于约83℃的熔融转变的DSC曲线。
26.权利要求20-24中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有基本上如图63B所示的DSC热谱图。
27.具有下式的式IV的化合物的结晶形式
。
28.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图包含在8.3±0.2、16.3±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
29.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、19.4±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
30.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
31.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其特征在于具有XRPD图，所述XRPD图包含在8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
32.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A，其中所述结晶形式具有基本上如图64A所示的XRPD图。
33.权利要求28-32中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有包含开始于约149℃的熔融转变的DSC曲线。
34.权利要求28-32中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式A并具有基本上如图64B所示的DSC热谱图。
35.固体口服药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐。
36.通过混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体制备的固体口服药物组合物。
37.用于制备固体口服药物组合物的方法，其包括混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
38.通过混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体制备的液体药物组合物。
39.用于制备液体药物组合物的方法，其包括混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
40.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的根据权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
41.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症是否与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调有关；和
(b)如果所述癌症被确定为与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调有关，则向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
42.在对象中治疗与RET相关的癌症的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为具有与RET相关的癌症的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或向所述对象施用根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
43.在对象中治疗与RET相关的癌症的方法，所述方法包括：
确定所述对象中的癌症是否为与RET相关的癌症；和
向被确定为具有与RET相关的癌症的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
44.治疗对象的方法，所述方法包括向具有指示对象具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调的临床记录的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
45.为对象选择治疗的方法，所述方法包括为被鉴定或诊断为具有与RET相关的癌症的对象选择包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗。
46.为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：
确定所述对象中的癌症是否为与RET相关的癌症；和
为被确定为具有与RET相关的癌症的对象选择包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗。
47.为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择对象的方法，所述方法包括：
鉴定具有与RET相关的癌症的对象；和
为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择对象。
48.为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择具有癌症的对象的方法，所述方法包括：
确定所述对象中的癌症是否为与RET相关的癌症；和
为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择被确定为具有与RET相关的癌症的对象。
49.权利要求43、46和48中任一项的方法，其中所述确定所述对象中的癌症是否为与RET相关的癌症的步骤包括进行测定以检测来自对象的样品中的RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调。
50.权利要求49的方法，进一步包括从所述对象获得样品。
51.权利要求50的方法，其中所述样品为活检样品。
52.权利要求49-51中任一项的方法，其中所述测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。
53.权利要求52的方法，其中所述FISH为断裂FISH分析。
54.权利要求52的方法，其中所述测序为焦磷酸测序或下一代测序。
55.权利要求49-54中任一项的方法，其中所述RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为RET基因中的一个或多个点突变。
56.权利要求55的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的RET蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
57.权利要求56的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的RET蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
58.权利要求57的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译：S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675TS686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、S891S、R897Q、D898V、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、Y981F、R982C、M1009V、Y1015F、D1017N、V1041G、M1064T和Y1096F。
59.权利要求的方法55，其中所述RET基因中的一个或多个点突变发生于人RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
60.权利要求49-54中任一项的方法，其中所述RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为RET基因融合。
61.权利要求60的方法，其中所述RET基因融合选自：BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、ACBD5-RET、PTC1ex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、Ria-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET、RUFY1-RET、UEVLD-RET、DLG5-RET、FOXP4-RET、TIF1G-RET、H4L-RET、OFLM4-RET和RRBP1-RET。
62.权利要求42、43和47-61中任一项的方法，其中所述与RET相关的癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌肿瘤2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜节细胞性神经瘤病和宫颈癌。
63.权利要求62的方法，其中所述癌症为RET融合肺癌或甲状腺髓样癌。
64.权利要求62的方法，其中所述肺癌为小细胞肺癌，非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
65.权利要求40-64中任一项的方法，其中口服施用所述式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐。
66.权利要求40-65中任一项的方法，进一步包括向所述对象施用另外的疗法或治疗剂。
67.根据权利要求66的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学疗法、靶向激酶的治疗剂、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、靶向免疫的疗法和靶向血管生成的疗法。
68.根据权利要求67的方法，其中所述另外的治疗剂选自一种或多种靶向激酶的治疗剂。
69.根据权利要求66-68中任一项的方法，其中所述权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。
70.根据权利要求66-68中任一项的方法，其中所述权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序相继施用。
71.权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗与RET相关的癌症的药物中的用途。
72.权利要求71的用途，其中所述与RET相关的癌症为具有RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调的癌症。
73.权利要求72的用途，其中所述RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为RET基因中的一个或多个点突变。
74.权利要求73的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的RET蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
75.权利要求74的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的RET蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
76.权利要求75的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译：
S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q,
T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675TS686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、S891S、R897Q、D898V、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、Y981F、R982C、M1009V、Y1015F、D1017N、V1041G、M1064T和Y1096F。
77.权利要求73的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变发生于人RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
78.权利要求72的用途，其中所述RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为RET基因融合。
79.权利要求78的用途、其中所述RET基因融合选自：BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、ACBD5-RET、PTC1ex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、Ria-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET、RUFY1-RET、UEVLD-RET、DLG5-RET、FOXP4-RET、TIF1G-RET、H4L-RET、OFLM4-RET和RRBP1-RET。
80.权利要求71-79中任一项的用途，其中所述与RET相关的癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌肿瘤2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜节细胞性神经瘤病和宫颈癌。
81.权利要求80的用途，其中所述癌症为RET融合肺癌或甲状腺髓样癌。
82.权利要求80的用途，其中所述肺癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
83.权利要求71-82中任一项的用途，其中所述药物被配制用于口服施用。
84.权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗被鉴定或诊断为具有与RET相关的癌症的对象。
85.权利要求84的化合物，其中所述与RET相关的癌症为具有RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调的癌症。
86.权利要求85的化合物，其中所述RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为RET基因中的一个或多个点突变。
87.权利要求86的化合物，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的RET蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
88.权利要求87的化合物，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的RET蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
89.权利要求88的化合物，其中所述RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译：
S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q,
T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675TS686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、...
【专利技术属性】
技术研发人员：AT梅特卡尔夫，D弗里，EA麦克法丁，GR科拉科夫斯基，J哈斯，TP唐，降于桐，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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