一种治疗癌症的化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物、其用途及含其的药物组合物。该化合物的结构如式I所示，其对RET激酶的抑制效果较佳。

A cancer treatment compound

【技术实现步骤摘要】
一种治疗癌症的化合物
本专利技术涉及一种治疗癌症的化合物、其用途及含其的药物组合物。
技术介绍
RET基因由Takahashi等(TakahashiM，RitzJ，CooperGM.Activationofanovelhumantransforminggene，ret，byDNArearrangement.Cell,1985,42(2)：581-588)在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现，并被命名为RET基因。RET基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，编码的RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内域三部分构成，与ALK激酶域有37％氨基酸相同。RET蛋白通过配体与受体的结合，刺激受体二聚化，胞内区域发生自身磷酸化和细胞内底物磷酸化，从而激活下游信号，在细胞的增殖、迁移和分化过程中起重要作用。RET在正常生理状态下与肾的发育和胃肠神经系统发育有关，但是，RET基因的突变导致不依赖配体的，组成型的RET激酶异常激活，将导致肿瘤发生。RET激酶的激活主要有两种机制：1.RET基因点突变；2.RET基因重排。RET的错义突变可能发生在胞外的Cys残基上(如：C620R，C634R/W)，引起异常的激酶激活。突变也可能发生在胞内激酶活性域(如：V804L/M，M918T)，这种突变将促进不依赖配体的RET激酶激活(RomeiC,CiampiR,EliseiR.AcomprehensiveoverviewoftheroleoftheRETproto-oncogeneinthyroidcarcinoma.NatRevEndocrinol2016；12:192-202.)。甲状腺髓样癌(MTC)中RET的点突变非常常见，存在于大约50％的散发性MTC及几乎所有的家族性MTC中。RET基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，使RET酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶活化，引发肿瘤生成。在10-20％的甲状腺乳头状癌(PTC)中，1-2％的非小细胞肺癌(NSCLC)和很多其他癌症，如结肠癌和乳腺癌中都存在RET融合。以上结果表明：RET信号通路的失调是很多肿瘤疾病的重要驱动原因。目前尚无针对RET的特异性抑制剂上市，但是一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂已被用于RET基因突变患者的临床研究，如：凡德他尼，卡博替尼和乐伐替尼等。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗RET融合NSCLC患者，在有效率和生存数据上差于其他NSCLC驱动基因。另外患者长期暴露于RETTKIs中，因为对VEGFR激酶的抑制作用，产生3-4级毒性发生率高。因此，研发选择性更高，活性更强的RET特异性抑制剂，增加疗效并限制毒性，有望成为治疗甲状腺癌，NSCLC等多种恶性肿瘤的新手段。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的RET激酶抑制剂的结构较为单一，为此，本专利技术提供了一种全新结构的化合物、其用途及含其的药物组合物。该化合物对RET激酶的抑制效果较佳。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为CH或N；r和t独立地为1或2；R1为H或C1-C4烷基；R2为6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R3为H或C1-C4烷基。在一个优选的方案中，R2为苯基或吡啶基，更优选地，R2被甲氧基取代。在一个优选的方案中，r和t均为1或r和t均为2。在一个优选的方案中，R3为H或甲基。本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐中，所述的化合物I可为如下任一化合物：本专利技术还提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备RET抑制剂中的用途。本专利技术还提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗由RET异常表达介导的疾病。所述的“由RET异常表达介导的疾病”例如癌症，又例如甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤(PC)、胰腺导管腺癌、多发性内分泌瘤(MEN2A或MEN2B)、乳腺癌(还例如转移性乳腺癌)、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、慢性骨髓单核细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、卵巢癌或唾液腺癌。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。除非特别说明，本专利技术中的术语具有以下含义：如本文所用，术语“烷基”是指直链的或支链的具有1-12个碳原子的饱和烃基。优选地，烷基是具有1-6个碳原子的烷基。更优选地，烷基是具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。如本文所用，术语“芳基”是指具有6至14个环碳原子的单环或多环(例如，双环或三环)的碳环芳族系统的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-基团。如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季化。杂芳基可以是单环或多环的，例如稠合至一个或多个碳环芳香族基团或其他单环杂芳基的单环杂芳基。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的5至6元杂芳基，诸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基)；含有氧原子的5至6元杂芳基，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的5至6元杂芳基，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的5至6元杂芳基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的5至6元杂芳基，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)。如本文所用，术语“任选取代的”是指所给结构或基团未被取代，或所给结构或基团被一个或多个具体取代基取代。除非本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，X为CH或N；
r和t独立地为1或2；
R1为H或C1-C4烷基；
R2为6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3为H或C1-C4烷基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2为苯基或吡啶基。


3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2被甲氧基取代。


4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，r和t均为1或r和t均为2。


5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3为H或甲基。


6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴冬冬，卢亮，张秀春，胡永韩，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32