FGFR4抑制剂及其应用制造技术

一种作为成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂的化合物(如式Ⅰ所示)，及其药物组合物、制备方法，以及其在治疗FGFR4介导的疾病中的用途。上述化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR4抑制剂及其应用
本专利技术涉及一系列作为成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本专利技术还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗FGFR4介导的疾病中的用途。
技术介绍
蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化反应的酶，在大多数情况下，这一磷酸化反应发生在蛋白质的丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)和酪氨酸(tyr)残基上。细胞生命历程的很多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)均依赖于蛋白激酶的活性。而且，许多疾病(例如癌症和炎症)与蛋白激酶活性的异常有关。目前发现酪氨酸蛋白激酶(ProteinTyrosineKinase,PTK)有100多个家族成员，其在调节细胞的分化、生长和增殖中起重要作用。根据PTK的结构，可分为受体型和非受体型PTK两大类，前者又称跨膜PTK，后者又称细胞内PTK。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体型酪氨酸蛋白激酶(ReceptorTyrosineKinase，RTK)超家族的一员，FGFR通过与成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)结合，在不同组织中经过复杂的信号传递路径对细胞的增殖、分化和移行进行调节(JouanneauJetal.Oncogene,1999,18:327-333)。FGFR为单链糖蛋白，由胞外区、单次跨膜区及细胞质内的酪氨酸激酶区组成，其中胞外区由前导肽和3个免疫球蛋白结构域构成。FGFR酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其中FGFR4基因位于染色体5q35.1上，其长度约为11.3kb，有18个外显子(KostrzewaM.Mammaliangenome,1998,9(2):131-135)。FGFR4蛋白属于FGFR酪氨酸激酶家族的重要成员，其第388位氨基酸位于RTK结构高度保守的跨膜区内，此结构改变所导致的FGFR4蛋白病理生理功能变化，可增强酪氨酸激酶的活性。FGFR4蛋白是一类具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受体，在胚胎发育、组织修复和血管生成等进程中起着重要的作用(EswarakumarVPetal.CytokineGrowthFactorRev,2005,16(2):139-149)。FGFR4的信号通路：当配体由肝素或类肝素介导后便与FGFR4结合，致使FGFR4单体发生二聚化，随着细胞质内C末端、激酶插入区及近膜区的酪氨酸磷酸化后，A环(activationloop,Aloop)激酶区经磷酸化使得FGFR4活化(SchlessingerJetal.MolCell,2000,6:743-750)。活化后的FGFR4主要有两个胞内作用物：磷脂酶C和FGF受体底物2(FRS2)(DaileyLetal.CytokineGrowthFactorRev,2005,16:233-247)。FGFR4活化后，磷脂酶C的Src同源区2(SH2)结构域便与其活化的C末端酪氨酸结合，使PLC磷酸化后结合在C末端酪氨酸位点上。激活的PLC水解其底物4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)形成二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)。IP3与细胞内特异受体结合来刺激细胞内的钙池释放Ca2+，Ca2+与钙调蛋白结合以激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶。另外，Ca2+与二酰基甘油都能激活蛋白激酶C家族中的成员。PIP2水解产生的二级信号除了能激活转录因子外，还能激活多种细胞内的反应。SOS蛋白与生长因子受体结合蛋白2(growthfactorreceptorbound2,Grb2)的Src同源区3(SH3)结构域结合形成Grb2/SOS复合物，该复合物可与FGFR4相连或与FGF受体底物2α(FGFRsubstrate2α，FRS2α)结合，其中FRS2α与跨膜蛋白-磷酸酪氨酸结合域(phosphotyrosinebindingdomain,PTB)相连，促进鸟嘌呤核苷在Ras上面交换使Ras成为Ras-GTP，从而启动下游MAPK信号通路。FGFR4的自身磷酸化使JAK家族因子(JAK)活化，活化的JAK使FGFR4上的特异性信号蛋白吸附位点磷酸化，此位点可以充当信号传导及转录激活蛋白(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)及其他信号分子的停泊位点。STAT蛋白被FGFR4的停泊位点吸附后，其C端的酪氨酸残基被JAK磷酸化，随后便脱离受体形成稳定的同源或异源二聚体并转移到细胞核中与γ干扰素活化部位(gammainterferonactivationsite,GAS)增强子家族成员结合，激活靶基因的转录。小分子FGFR4抑制剂是通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递，以抑制FGFR4所介导的增殖信号。目前在开发的靶向FGFR4抑制剂有多种，阿斯利康研发了FGFR4选择性抑制剂AZ709，其体外实验对高水平表达FGF19或FGFR4的细胞显示出很好的抑制效果，但体内实验无明显作用。诺华公司的FGFR4选择性抑制剂FGF401能特异性靶向FGFR4，治疗其过表达的肝癌等恶性肿瘤。H3生物医药公司的FGFR4特异性抑制剂H3B6527对FGF19基因扩增的细胞具有强抗肿瘤活性，且在小鼠和猴的动物模型中没有胆汁酸相关的不良反应。蓝图医药研发并报道了一个FGFR4特异性的抑制剂BLU554以治疗FGFR4过表达的肝癌和胆管癌。随着科研人员对FGFR4结构和功能关系的深入了解以及其与其它基因相互作用的深入研究，特应性强、治疗效果好且不良反应低的FGFR4将会被设计开发出来，采用FGFR4分子靶向治疗肿瘤将非常有意义。
技术实现思路
本专利技术涉及一种作为成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本专利技术所述化合物结构通式如式(I)所示：其中，表示单键或双键；L、Q或T任意地选自O、N、C、CH、CH2或CR17；A环为C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C5-10杂芳基、含取代基的C5-10杂芳基、C5-10杂环基、含取代基的C5-10杂环基；所述C5-10杂芳基或C5-10杂环基任意地含有1、2或3个N原子、O原子或S原子；R1选自氢、卤素、C1-8烷基、含取代基的C1-8烷基、C1-8烷氧基、含取代基的C1-8烷氧基、C2-8烯基、含取代基的C2-8烯基、C2-8炔基或含取代基的C2-8炔基；R2选自C3-10环烷基、含取代基的C3-10环烷基、C3-10杂环基、含取代基的C3-10杂环基、C6-10芳基、含取代基的C6-10芳基、C6-10杂芳基或含取代基的C6-10杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180927 CN PCT/CN2018/107902式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，



其中，

表示单键或双键；

L、Q或T任意地选自O、N、C、CH、CH
2或CR
17；

A环为C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、C
5-10杂环基、含取代基的C
5-10杂环基；所述C
5-10杂芳基或C
5-10杂环基任意地含有1、2或3个N原子、O原子或S原子；

R
1选自氢、卤素、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基或含取代基的C
2-8炔基；

R
2选自C
3-10环烷基、含取代基的C
3-10环烷基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
6-10杂芳基或含取代基的C
6-10杂芳基，所述C
3-10杂环基或C
6-10杂芳基任意地含有1或2个选自N或O的杂原子；

R
2可以任选地被1-2个R
13取代；

R
13选自羟基、卤素、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
3-10环烷基、含取代基的C
3-10环烷基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、-NR
14R
15或-CO-R
16，所述C
3-10杂环基或C
5-10杂芳基含有1、2或3个N原子或O原子；

R
13可以任选地被0-1个R
18取代；

R
18选自羟基、卤素、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
3-10环烷基、含取代基的C
3-10环烷基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基、C
5-10杂芳基或含取代基的C
5-10杂芳基，所述C
3-10杂环基或C
5-10杂芳基含有1、2或3个N原子或O原子；

R
5、R
6、R
7和R
8分别独立地选自氢、卤素、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
3-8环烷基、含取代基的C
3-8环烷基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、C
3-10杂环基或含取代基的C
3-10杂环基；

R
9选自H、卤素、氨基、氰基、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
3-8环烷基、含取代基的C
3-8环烷基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基、C
5-10杂芳基或含取代基的C
5-10杂芳基；

R
9可以任选地被0-1个R
10取代；

R
10选自羟基、卤素、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
3-8环烷基、含取代基的C
3-8环烷基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、-CO-R
16或-(CH
2)
nNR
11R
12；

R
11或R
12任意地选自H、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
1-8烷氧基、含取代基的C
1-8烷氧基、C
3-8环烷基、含取代基的C
3-8环烷基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、C
3-10杂环基或含取代基的C
3-10杂环基；

R
14或R
15任意地选自H、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、-CO-C
2-8烯基、含取代基的-CO-C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
3-10环烷基、含取代基的C
3-10环烷基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、C
3-10杂环基或含取代基的C
3-10杂环基；

R
16任意地选自C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
3-10环烷基、含取代基的C
3-10环烷基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基或-NR
11R
12；

R
17选自氧基、C
1-8烷基、含取代基的C
1-8烷基、C
2-8烯基、含取代基的C
2-8烯基、C
2-8炔基、含取代基的C
2-8炔基、C
3-10环烷基、含取代基的C
3-10环烷基、C
6-10芳基、含取代基的C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、含取代基的C
5-10杂芳基、C
3-10杂环基、含取代基的C
3-10杂环基或R
17为C
3-10环烷基与所连接的C原子一起形成螺环；

m为0或1；
n为0、1或2；
当A为含有2个或3个N原子的五元杂芳环时，R
2为乙烯酰胺基取代的六元含氧杂环，所述乙烯酰胺基取代的六元含氧杂环可以任选地被0-1个R
13取代；

当T为CR
17且R
17为氧基时，A不为五元含N杂芳环。



根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L、Q和T选自以下的组：
(i)L为C，Q为N，T为CH
2；

(ii)L为C，Q为N，T为C；
(iii)L为C，Q为C，T为N；
(iv)L为C，Q为N，T为CH；
(v)L为N，Q为N，T为CH
2；或

(vi)L为C，Q为CH，T为O。


根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(II)所示：





根据权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于，A为苯基、C
5-6杂芳基或C
10杂环基，所述C
5-6杂芳基任意地含有1、2或3个N原子或S原子，所述C
10杂环基为并环结构且含有2个N原子和1个O原子。



根据权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于，A为C
6杂芳基。



根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R
9选自H、卤素、氰基、C
1-6烷基、卤素取代基C
1-6烷基、-(CH
2)
nNR
11R
12取代的氨基、含取代基的C
6杂环基取代的C
1-6烷氧基，其中R
11和R
12任意地选自C
1-6烷基。



根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，
为



根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R
1为氢，R
2选自C
5-6环烷基、含取代基的C
5-6环烷基、C
5-7杂环基、含取代基的C
5-7杂环基或苯基，其中所述C
5-7杂环基任意地含有1或2个选自N或O的杂原子。



根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R
2被1或2个R
13取代，R
13选自C
5-6杂环基、含取代基的C
5-6杂环基、-NR
14R
15或-CO-R
16，R
14为氢，R
15为-CO-C
2-4烯基，R
16为C
1-3烷基或含取代基的C
1-3烷基。



根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R
13被0-1个R
18取代，R
18选自C
1-6烷基、C
5-6杂环基或含取代基的C
5-6杂环基，所述C
5-6杂环含有1或2个N原子或O原子。



根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R
2为



根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R
5、R
6、R
7和R
8分别独立地选自氢、卤素、C
1-3烷氧基或含取代基的C
1-3烷氧基。



根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，R
5和R
8选自以下的组：

(i)R
5和R
8均为氯；

(ii)R
5和R
8均为氢；

(iii)R
5为氢，R
8为氯；或

(iv)R
5为氯，R
8为氢。



根据权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：高金恒，孙中心，张赟，徐晓峰，刘湘永，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33