一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗凝血药及其关键中间体3-吗啉酮和4-[(4-硝基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法。中间体的合成以氨基乙醇和氯乙酰氯为起始原料，经缩合、酯交换、环合、再缩合及还原反应得到，操作简单，适合工业化生产。成品合成过程中以二氯甲烷或三乙胺作溶剂，经简单的后处理即可得到成品，HPLC纯度≥99.5％。工艺过程简单，易操作，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗凝血药利伐沙班的合成工艺改进及关键中间体3-吗啉酮和4--3-吗啉酮的合成方法。权利要求1.一种抗凝血药利伐沙班的制备方法，通过5-氯噻吩甲酰氯与4- {4- -苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐反应得至IJ，其特征在于合成过程中以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等有机碱为缚酸剂，或三乙胺直接作为溶剂及缚酸剂。2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于反应温度为0-30°C，优选15-25°C。3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于5-氯噻吩甲酰氯与4- {4- -苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐的摩尔比I I. 5 I。4.一种利伐沙班中间体化合物V3-吗啉酮的合成方法，其特征在于采用化合物III作为制备3-吗啉酮的关键中间体，化合物III在醇类溶剂中，在碱的催化下通过酯交换生成化合物IV,再经环合生成3-吗啉酮。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反应液不经处理直接加碱环合生成3-吗啉酮。6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反应液经过滤、浓缩，再经碱催化环合生成3-吗啉酮。7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中，溶剂为二氯甲烷，氯仿，异丙醇，乙醇或甲醇。8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中，碱为氢氧化钾，氢氧化钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠。9.一种利伐沙班中间体4--3_吗啉酮的合成方法，由3-吗啉酮在碱作用下与对氟硝基苯缩合生成化合物VI，再还原得到目标化合物。10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的反应温度为0-50 °C，优选 10-20°C。11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。全文摘要本专利技术涉及一种抗凝血药及其关键中间体3-吗啉酮和4--3-吗啉酮的合成方法。中间体的合成以氨基乙醇和氯乙酰氯为起始原料，经缩合、酯交换、环合、再缩合及还原反应得到，操作简单，适合工业化生产。成品合成过程中以二氯甲烷或三乙胺作溶剂，经简单的后处理即可得到成品，HPLC纯度≥99.5％。工艺过程简单，易操作，适合工业化生产。文档编号C07D413/14GK102746288SQ201210255909公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年7月24日专利技术者付军, 孙光祥, 孙海江, 王敏峰 申请人:常州制药厂有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗凝血药利伐沙班的制备方法，通过5？氯噻吩甲酰氯与4？{4？[(5S)？5？(氨甲基)？2？氧？1，3？唑烷？5？基]？苯基}？吗啉？3？酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐反应得到，其特征在于合成过程中以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺、N，N？二异丙基乙胺等有机碱为缚酸剂，或三乙胺直接作为溶剂及缚酸剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海江，孙光祥，王敏峰，付军，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：