噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用，一组通式结构表示的取代的噁唑烷酮化合物，属于药物化学领域。具体涉及通式I表示的取代的噁唑烷酮化合物，其中，R1表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R2表示C1-10直链或支链的饱和或不饱和的亚烷基链。该化合物或其药用盐作为直接Xa因子抑制剂，用作抗血栓剂，用于治疗心脑血管疾病和血栓栓塞类疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类取代的噁唑烷酮化合物，以及它们的制备方法和作为抗血栓剂的用途。
技术介绍
血栓是指血液成分在血液流动过程中，在血管或心脏内膜表面形成的一种半凝块状物质。血栓形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。根据其形成的部位、原因、结构和性质,可将其分为白色血栓、红色血栓和混合血栓等。促使血栓形成的因素很多，主要有血管内皮损伤、内外凝血系统异常和血流动力学异常等。随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很多抗血栓形成的新药,既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的药物,又有溶解血栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。Xa因子抑制剂(FXa inhibitor, FXaI)，Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。FXaI可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用。FXaI与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。作用于Xa因子的Xa因子抑制剂可分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，预计抗凝血药的市场结构将发生变化，垄断半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代。
技术实现思路
本专利技术利用药效团模型等计算机辅助药物设计手段建立了取代的噁唑烷酮化合物的构效关系模型和药物筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构的取代的噁唑烷酮化合物。本专利技术的取代的噁唑烷酮化合物作为直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，对血小板聚集没有直接作用。本专利技术化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。药理药效学试验表明，本专利技术化合物既可预防和治疗静脉血栓，又可预防和治疗动脉血栓。将本专利技术的取代的噁唑烷酮化合物或其药用盐(药学上可接受的盐)用作抗血栓剂，可用于治疗弥散性血管内凝血、肺栓塞、血栓栓塞、心血管病、深静脉血栓形成、心脏病、脑血管局部缺血等心脑血管疾病和血栓栓塞类疾病。本专利技术所述取代的噁唑烷酮化合物是如下式I所示的化合物权利要求1.式I所示化合物或其药用盐2.如权利要求I所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物是光学纯的，具有式II所示的结构3.如权利要求I或2所述的化合物或其药用盐，其特征在于，R1为氯。4.如权利要求I或2所述的化合物或其药用盐，其特征在于，R2为C1-6亚烷基链。5.如权利要求4所述的化合物或其药用盐，其特征在于，R2为C3-6亚烷基链。6.如权利要求I所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自下列化合物之一 (S) -5-氯-N- ({3- -2-氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； (S)-5-氯-N-({3--2-氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； 5-氯-N-({3--2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； 5-氯-N-({3--2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； (S)-5-氯-N-({3--2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； (S) -5-氯-N- ({3- -2-氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； (S) -5-氯-N- ({3- -2-氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； (S) -5-氯-N- ({3- -2-氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺；(S，E) -5-氯-N- ({3- _2_ 氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺； (S)-5-氯-N- ({3- -2-氧代-I，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。7.如权利要求6所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物是下列式III、式IV、式V或式VI所示化合物。8.如权利要求I或2所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物的药用盐是式I或式II化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯甲酸。9.权利要求I所述化合物的制备方法，反应流程如下所示10.一种药物组合物，含有权利要求I或2所述的化合物或其药用盐作为有效成分，并含有药用载体。11.权利要求I或2所述的化合物或其药用盐在制备抗血栓药物中的用途。全文摘要本专利技术涉及噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用，一组通式结构表示的取代的噁唑烷酮化合物，属于药物化学领域。具体涉及通式I表示的取代的噁唑烷酮化合物，其中，R1表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R2表示C1-10直链或支链的饱和或不饱和的亚烷基链。该化合物或其药用盐作为直接Xa因子抑制剂，用作抗血栓剂，用于治疗心脑血管疾病和血栓栓塞类疾病。文档编号A61P7/02GK102796092SQ20111013560公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月24日 优先权日2011年5月24日专利技术者易崇勤, 王振国, 李付鸾, 陶晶, 林松文, 钟学超, 崔畅, 邓小兵 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大国际医院集团有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其药用盐：式I其中，R1表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R2表示C1？10直链或支链的饱和或不饱的亚烷基链。FSA00000502862800011.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：易崇勤，王振国，李付鸾，陶晶，林松文，钟学超，崔畅，邓小兵，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，方正医药研究院有限公司，北大国际医院集团有限公司，
类型：发明
国别省市：