作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物制造技术

本发明专利技术描述了作为溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物。还描述了含有本发明专利技术所述化合物的药物组合物和药物，以及单独地或与其它化合物联合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或LPA介导的状况或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述的是化合物，制造该化合物的方法，含有该化合物的药物组合物和药剂， 以及用这类化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体有关的疾病、障碍或状况的方法。
技术介绍
溶血磷脂是源自细胞膜的生物活性脂质介体。溶血磷脂影响基本的细胞功能，包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵染和形态发生。这些功能影响多种生物过程，包括但不限于，神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫性和癌的发生。溶血磷脂酸(LPA)是显示出通过多组特异的G蛋白偶联受体(GPCRs)以自分泌和旁分泌的形式起作用的一种溶血磷脂。与其同源的GPCRs (LPA1, LPA2, LPA3> LPA4, LPA5, LPA6)相结合的LPA激活胞内信号传导途径、产品各式各样的生物学响应。LPA受体的拮抗剂可用于LPA在其中起作用的疾病、障碍或状况的治疗。专利技术概要在一个方面，本专利技术展示了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物，它们抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，从而可作为药剂用于治疗或预防其中抑制LPA的生理活性会有好处的疾病，例如其中LPA受体参与和卷入了疾病的病因学或病理学，或是与疾病的至少一种症状有关的那些疾病。在一个相关的方面，这类化合物可作为药剂用于治疗或预防与在治疗疾病或状况时使用的其它治疗药物或治疗措施(例如辐射、手术等)有关的副作用、 并发症或不良事件。在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治疗器官(肝、肾、肺、 心脏等)的纤维化，肝病(急性肝炎、慢性肝炎，肝纤维化，肝硬化，门静脉高压，再生失败， 非酒精性脂肪肝炎(NASH)，肝功能减退，肝血流障碍等)，细胞增生病(癌症(实体肿瘤、实体肿瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)等)和癌细胞的侵袭性转移等)，炎性疾病(银屑病，肾病，肺炎等)，胃肠道疾病(肠应激综合症(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)，肾病，与尿道有关的疾病(良性前列腺增生或与神经病性膀胱病有关的症状)，脊髓肿瘤，椎间盘突出，椎管狭窄，由糖尿病产生的症状，下尿道疾病(下尿道梗阻、下尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)，胰腺疾病，与血管发生异常有关的疾病(动脉梗阻等)，硬皮症，与脑有关的疾病(脑梗死，脑出血等)，神经病性疼痛，外周神经病等，眼病(与年龄有关的黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜病(PVR)，瘢痕性类天疱疮，青光眼滤过手术瘢痕等)。在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治疗纤维变性病或状况。在一个方面，本专利技术描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物，其可药用的盐，可药用的溶剂化物及前药。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物是选自LPA1、LPA2, LPA3> LPA4, LPA5, LPA6的至少一种LPA受体的拮抗剂。在一项实施方案中，式(I)、(II)、 (III)、(IV)和(V)化合物是LPA1的拮抗剂。在一项实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)化合物是LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)化合物是LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)化合物对于一种LPA受体与其它LPA受体相比，是其选择性拮抗剂。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对于LPA1受体具有选择性。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可用于治疗其中至少一种LPA受体被LPA 激活对于症状学或进展起作用的疾病、障碍或状况。这些疾病、障碍或状况可以由一种或多种遗传的、医源的、免疫学的、感染的、代谢的、肿瘤学的、毒性的、外科手术的和/或创伤的病原学引起。在一个方面，本专利技术描述的方法、化合物、药物组合物和药剂含有LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本专利技术描述的方法、化合物、药物组合物和药剂含有LPA1的拮抗剂。在一个方面，本专利技术提供式(I)化合物、其可药用的盐、可药用的溶剂化物或前药权利要求1.具有式(I)结构的化合物，其可药用的盐、可药用的溶剂化物或前药L '-MMS=-I^ I其中R1 是-CO2H, -CO2Rd, -C (=0) NHSO2R10, -C (=0) N (R9)2, -C (=0) ΝΗ-0Η, -C (=0) NH-CN, -CN, -P (=0) (OH)2, -P (=0) (ORa) 2，-OPO3H2, SO2NHC (=0) R10,四唑基-C (=NH) NH2, -C (=NH) NHC (=0) R10或羧酸生物电子等排体；Rd是H或C1-C6烷基；环A是取代的或未取代的亚环烷基，取代的或未取代的杂亚环烷基，取代的或未取代的亚芳基，或是取代的或未取代的杂亚芳基，其中如果环A是取代的，则环A是被1、2、3或 4个Ra取代；环B是取代的或未取代的亚环烷基，取代的或未取代的杂亚环烷基，取代的或未取代的亚芳基，或是取代的或未取代的杂亚芳基，其中如果环B是取代的，则环B是被1、2、3或 4个Rb取代；L1是不存在，取代的或未取代的亚烷基，取代的或未取代的氟代亚烷基，取代的或未取代的杂亚烷基，取代的或未取代的亚环烷基，或是取代的或未取代的-亚环烷基-亚烷基L2是不存在，取代的或未取代的亚烷基，取代的或未取代的氟代亚烷基，取代的或未取代的杂亚烷基，-0-，-S-, -SO-，-SO2-, -NR2-或 _C(=0)_ ； R2是H，C1-C4烷基或C1-C4氟烷基； R3是H，C1-C4烷基，C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基； R4 是-NR7C (=0) OC (R8) (R8a) -CY 或-NR7C (=0) O-CY ； R7是H或C1-C4烷基；R8是H，C1-C4烷基，C3-C7环烷基或C1-C4氟烷基； R8a是!1或C1-C4烷基；CY是取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基， 取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的苄基，或是取代的或未取代的杂芳基，其中如果 CY是取代的，则CY是被1、2、3或4个Re取代；或者R8和CY与它们所连接的碳原子合起来形成一个取代的或未取代的碳环或者取代的或未取代的杂环；RA，Rb 或 Rc 各自独立地选自卤素，-CN，-NO2, -0H，-OR1。，-SR1。，-S(=0) R10，-S (=0) 2R10, -N (R9) S (=0) 2R10, -S (=0) 2N (R9)2, -C (=0) R10, -OC (=0) R10, -CO2R9, -OCO2R10, -N ( R9) 2, -C (=0) N (R9)2, -OC (=0) N (R9) 2_，-NR9C (=0) N (R9)2, -NR9C (=0) R10, -NR9C (=0) OR10, C1-C4 烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4氟代烷氧基，C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；各R9独立地选自H，C1-C4烷基，C1-C6杂烷基，C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH哈钦森，TJ塞德斯，B王，
申请(专利权)人：阿米拉制药公司，
类型：发明
国别省市：