作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物制造技术

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药品，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药品，和使用所述化合物治疗、预防或诊断与溶血磷脂酸(LPA)受体中的一种或多种相关的疾病、障碍或病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂是膜衍生的生物活性脂质介体。溶血磷脂影响基础细胞功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵入和形态发生。这些功能影响许多生物过程，包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫，和癌症发生。溶血磷脂酸(LPA)为溶血磷脂，其已被证明通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌的方式起作用。与关联GPCRaPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)结合的LPA活化细胞内信号传导途径以产生多种生物应答。LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA发挥作用的疾病、障碍或病症。
技术实现思路
在一个方面，本申请提供式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(V)化合物，这些化合物抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，并因此可用作药物，用于治疗或预防抑制LPA的生理活性是有用的疾病，例如LPA受体参与、牵涉在疾病的病因学或病理学中的疾病，或LPA受体与疾病的至少一个症状相关的疾病。在一个方面，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(V)化合物可用于治疗器官(肝、肾、肺、心脏等)纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生性衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝脏血流障碍等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞的侵入性转移等)、炎性疾病(银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、尿路相关疾病(良性前列腺增生症或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、脊椎管狭窄、源于糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道炎症性疾病、排尿困难，小便频数(frequent urination)等)、胰腺疾病、异常血管发生相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过术瘢痕形成(glaucomafiltration surgery scarring)等)。在一个方面,在治疗纤维变性疾病或病症中使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一个方面，本申请描述了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)和(V)的化合物为选自 LPA1'LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPAf^ALPA受体中的至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物为 LPA1 和 / 或 LPA3 的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)和(V)的化合物为 LPAi和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，相对于其它LPA受体而言，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)和(V)的化合物对LPA受体中的一种为选择性拮抗剂。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。在一些实施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(V)化合物用于治疗疾病、障碍或病症，其中由LPA激活的至少一种LPA受体促进所述疾病、障碍或病症的症状学或发展。这些疾病、障碍或病症由遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性、肿瘤学性、毒性、外科手术性和/或创伤性病因学中的一种或多种引起。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA1拮抗剂。在一个方面，本申请提供式(Ia)化合物，其药学上可接受盐、药学上可接受溶剂化物或前药权利要求1.具有式(Ia)结构的化合物，或其药学上可接受盐2.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)的结构3.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中L2 为不存在或 L2 为-C (=0) -、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-N (Rd)-、取代或未取代的 C1-C4 亚烷基和取代或未取代的C1-C4亚杂烷基，其中如果L2为取代的，则L2取代有R12，其中R12为F、-CH3> -CH2CH3、-OH、-OCH3,或-OCH2CH3 ； L4为不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4亚杂烷基、_0-、-S-、-S (0) -、SO2、-N (Rd) _ 或-C (=0) -N (Rd) -C1-C4 亚烧基 _，其中如果 L4 为取代的，则L4取代有R13，其中每个R13为F、C1-C4烷基、-OH、-ORd，或-N (Rd) 2 ； R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基，和取代或未取代的苯基，其中如果R2为取代的，则R2取代有I个或 2 个 Rc，每个 Rc 独立选自卤素、-CN、-OH、-S (=0) 2R10、-C (=0) R10、-CO2R9' -N(R9)2' -C (=0)N(R9)2,-NR9C (=0) R10^C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烧基。5.权利要求4的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C (=0) NHSO2Re ； L1为不存在或L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的苄基)-、-C (CH3) 2_、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙烧-I, I- 二基、环丙烧_1, 2- 二基、环丁烧-I, I- 二基、环戍烧_1, 1_ 二基、环己烧 _1，I-二基或-C (CH2CH2) CH2-。6.权利要求5的化合物，其中L2 为不存在或 L2 为-C (=0)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH (CH3) CH2-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R克拉克，BA斯特恩斯，JM斯科特，HR科特，L赵，TJ塞德斯，D沃尔科茨，JM阿鲁达，NS斯托克，YP特隆，DN扎拉坦，
申请(专利权)人：艾米拉医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：