作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的多环化合物制造技术

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药品，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与ー种或多种溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括増殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤ロ愈合、纤维化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
技术实现思路
在一方面，本申请提供式⑴的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少ー种症状相关的疾病。在一方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髄瘤、多发性骨髄瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髄瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、増殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。在一方面，本申请描述了式⑴的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式⑴的化合物为选自LPApLPApLPApLPApLP、及LPA6的LPA受体中至少ー种的拮抗剂。在ー个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPAi和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少ー种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少ー种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含ー种或多种LPA受体的拮抗剂。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。 在一方面，本申请提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.01 US 61/247,8771.具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐2.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1 为-CO2Rd,或-C ( = 0) NHSO2Re ；L2 不存在，或者为-C ( = 0) -、-NH-, -N(CH3) _、-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3) _、-CH2CH(CH3)-、-CH (CH3) CH2-、-CH (OH) -、-CH (ORd) -、-CH2CH (OH) -、-CH2CH (ORd) -、-CH (OH) CH2-、-CH (ORd)CH2' -CH2NH-' -CH (CH3) NH-、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； L4 不存在，或者为-CH2-、-CH (CH3)-、-CH (OH)-、-CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2' -CH2CH (OH)-或-CH (OH) CH2-；R5 为-H、-CH3 或-CH2CH3 ；m为0或I ;n为0或I ;r为1、2或3。3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2 为-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH (CH3) _、-CH2CH (CH3) _、-CH (CH3) CH2-、-CH (OH) -、-CH2CH(OH) -、-CH (OH) CH2-、-CH2NH-、-CH (CH3) NH-、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； 环A为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的含有1-4个N原子、0或I个0原子和0或I个S原子的单环C1-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有I或2个R14 ;L4不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-；R5 为-CH3 ；r为I。4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 环A为取代或未取代的苯基,其中如果环A为取代的,则环A取代有I或2个R14。5.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或I个0原子和0或I个S原子的单环C1-C5亚杂芳基,其中如果环A为取代的,则环A取代有I或2个R14。6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 环A为取代或未取代的含有1-4个N原子、0或I个0原子和0或I个S原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有I或2个R14。7.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 环A为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的噁ニ唑基，或取代或未取代的噻ニ唑基，其中如果环A为取代的，则环A取代有I或2个R14。8.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其中9.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 环A为取代或未取代的含有1-3个N原子的6元单环C3-C5亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有I或2个R14。10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中11.权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有式(ii)的结构12.权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1 为-CO2Rd,或-C ( = 0) NHSO2Re ； Rd为H或C1-C4烷基； Re为C1-C4烷基；L2 为-CH2-、-CH (CH3)-或-CH (OH)-； 环A为取代或未取代的含有1-4个N原子和0或I个0原子的5元单环C1-C4亚杂芳基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14 ； L4 为-CH2-或-CH(CH3)-； P为0或I。13.权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1 为-CO2Rd,或-C ( = 0) NHSO2Re ； Rd为H或C1-C4烷基； Re为C1-C4烷基；L2 为-NH-、-CH2-、-CH (CH3) _、-CH (OH) -、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； 环A为取代或未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，则环A取代有R14 ； L4不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-； P为0或I。14.权利要求I的化合物，其中所述化合物为 1-{4/ -[3-甲基-4-(3-苯基-卩比唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物I); 1-{4' -[3-甲基-4-(4-苯基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物3)； 1-{4' -[4-(4-苄基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物4)；1-(4/ - {4- [3- (4-溴代-苯基)-吡唑基-I-基甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物5)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(5-苯基_[1，3，4]噁ニ唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物6)； 1-{4' -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物7)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物8)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑基-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物9)； I-{4 ' -[4-(5-苄基_[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物10)； I-(4 ' -{4-[(1_苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物11)； 1-{4/ -[4-(5-苄基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基甲基)-3-甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物12)； I-(4 ' -{4-[(5_苄基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)； 1-{4/ -[4-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物14)； 1-(4/ -{4-[⑶-(5-苄基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物15)； 1-(4/ -{4-[(R)-(5-苄基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物16)； I-(4 ' -{4-[羟基-(5-苯基-[1，3，4]噁ニ唑-2-基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物17)； 1-(4/ -{4-[⑶-(I-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物18)；1-(4/ - {4-[(R)-(I-苄基-IH-[I，2，3]三唑-4-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物19)； 1-[4/ _(4-{羟基-[5-(3-三氟甲基-苄基)-[1，3，4]噁ニ唑-2-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物20)；1-[4/ _(4-{羟基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物21)； 1-{4/ -[4-(联苯-3-基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物22)； 1-[4' -(4-{羟基-[1-(1-苯基-こ基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物23)； 1-[4/ -(4-{羟基-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物24)； 1-[4/ -(4-{[1-(3_ 氯代-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物25)； I-(4丨-{4-[(3_苄基-苯基)-羟基-甲基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物26)； 1-(4/ -{4-[(5_苄基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物27)； 1-[4/ -(4-{[1-(2_ 氯代-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物28)； 1-[4/ _(4-{[1-(4-氯代-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物29)； 1-[4/ - (4-{(R)-[I-(2-氯代-苄基)-IH-[I，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物30)； 1-[4/ _(4-{[1-(3，4-ニ氯-苄基)-111-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物31)； 1-[4 ' -(4-{(R)_ 羟基-[1-((R)-1-苯基-こ基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物32)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物33)； 1-(4/ -{4-[(6_苄基-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物34)； 1-[4/ -(4-{羟基-[1-(2-甲基-苄基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物35)； 1-[4 ; -(4-{[1-(2_ 氯代-6-氟代-苄基)-1H-[1，2，3]三唑 _4_ 基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物36)； 1-[4/ _(4-{[1-(2，6-ニ氯-苄基)-111-[1，2，3]三唑-4-基]-羟基-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物37)； 1-{4/ -[4-(6-苄基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环 丙烷羧酸(化合物38)； 1-{4/ - [4-(联苯-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物39)； 1-{4...

【专利技术属性】
技术研发人员：R克拉克，BA斯特恩斯，L赵，TJ塞德斯，D沃尔科茨，JM阿鲁达，DN扎拉坦，
申请(专利权)人：艾米拉医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：