作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物制造技术

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药品，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与ー种或多种溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括増殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤ロ愈合、纤维化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
技术实现思路
在一方面，本申请提供式⑴的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少ー种症状相关的疾病。在一方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髄瘤、多发性骨髄瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髄瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、増殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。在一方面，本申请描述了式⑴的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式⑴的化合物为选自LPApLPApLPApLPApLP、及LPA6的LPA受体中至少ー种的拮抗剂。在ー个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPAi和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少ー种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少ー种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组 合物和药物包含ー种或多种LPA受体的拮抗剂。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。在一方面，本申请提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐权利要求1.具有式(I)的结构的化合物，或其药学可接受盐2.权利要求I的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C ( = O) NHSO2Re ； Rd为H或C1-C4烷基； Re为C1-C4烷基；R5 为-H、-CH3 或-CH2CH3O3.权利要求2的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13 ;每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3 和-OH ；m为O ;η为O。4.权利要求3的化合物，其中L3为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟亚丁基或取代或未取代的二氟亚丁基；其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。5.权利要求3的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。6.权利要求5的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-0-、-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-0-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-s-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S_(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-NH_、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-，或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)_。7.权利要求6的化合物，其中 L3为-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)；其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。8.权利要求6的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-或-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。9.权利要求8的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的亚乙基)-O-(取代或未取代的亚甲基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。10.权利要求1-9中的任一项的化合物，其中11.权利要求I的化合物，其中所述化合物为 1-{4/ --联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物I); 1-{4/ - -联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)； 1-(4/ - {4- -3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物3)； 1-{4/ --联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物4)； 1-{4/ --联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物5)； 1-{4/ - -联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物6)； 1-{4/ --联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物7)；I-W -(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物8)； I-{4 ' --联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物9)； I-W -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)_联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物10)； 1-{4/ --联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物11); 1-(4/ -{4--3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物12)； 1-(4/ -{3-甲基-4--异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)； 1-(4/ -本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ塞德斯，L赵，JM阿鲁达，BA斯特恩斯，YP特隆格，JM斯科特，JH哈特钦森，NS斯托克，D沃尔科茨，
申请(专利权)人：艾米拉医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：