溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂制造技术

本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。本申请还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药物、以及所述拮抗剂单独且与其它化合物组合使用来治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2009年6月3日提交的专利技术名称为“ANTAGONISTS OF LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORS”的美国临时专利申请61/183,785的权益，在此引入本申请作为参考。
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
技术实现思路
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少一种症状相关的疾病。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病：器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。在一个方面，本申请描述了式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式(I)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受体中至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少一种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少一种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一个方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含一种或多种LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPA1、LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。在一个方面，本申请提供式(I)的化合物或其药用盐：式(I)其中R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝O)NHCH2CH2SO3H，或-C(＝O)NHSO2R10、四唑基，或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；RD为H或C1-C4烷基；R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；R4为-NR7C(＝O)OCH(R8)-CY；R7为H或C1-C4烷基；R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；CY为经取代或未经取代的C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的，则CY取代有1或2个RC；R9为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基；RA、RB和RC各自独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；m为0、1或2；n为1、2、3或4；p为0、1或2。在一些实施方案中，R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10或四唑基；R3为H或C1-C4烷基；R7为H；R8为H、-CH3或-CF3；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；每个RA独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；每个RB独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；每个RC独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3及-OCH3；m为0或1；n为1、2或3；p为0或1。在一些实施方案中，R1为-CO2H或-CO2RD；RD为H、-CH3或-CH2CH3；R3为H、-CH3或-CH2CH3；R4为-NHC(＝O)OCH(R8)-CY；R8为H或-CH3；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下述结构：在一些实施方案中，R4为CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则该苯基取代有1或2个RC；RC为F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3；n为1。在一些实施方案中，R1为-C(＝O)NHSO2R10；R3为-CH3或-CH2CH3；R8为H或-CH3；R10为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.03 US 61/183,7851.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐，
式(I)
其中
R1为-CO2H、-CO2RD、-CN、-C(＝O)N(R9)2、-C(＝O)NHCH2CH2SO3H、
-C(＝O)NHSO2R10、四唑基，或5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；RD为H
或C1-C4烷基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
R4为-NR7C(＝O)OCH(R8)-CY；
R7为H或C1-C4烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
CY为经取代或未经取代的C3-C6环烷基，或经取代或未经取代的苯基，
其中若CY为经取代的，则CY取代有1或2个RC；
R9为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取
代的苯基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基，或经取代或未经取代
的苯基；
RA、RB和RC各自独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4烷基、
C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为-CO2H、-CO2RD、-C(＝O)NHSO2R10或四唑基；
R3为H或C1-C4烷基；
R7为H；
R8为H、-CH3或-CF3；
R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；
每个RA独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3；
每个RB独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3；
每个RC独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3；
m为0或1；
n为1、2或3；
p为0或1。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1为-CO2H或-CO2RD；RD为H、-CH3或-CH2CH3；
R3为H、-CH3或-CH2CH3；
R4为-NHC(＝O)OCH(R8)-CY；
R8为H或-CH3；
CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则所述
苯基取代有1或2个RC。
4.权利要求3的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
5.权利要求2的化合物，其中：
R1为-C(＝O)NHSO2R10；
R3为H、-CH3或-CH2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH哈钦森，TJ塞德斯，B王，JM阿鲁达，JR罗普，T帕尔，
申请(专利权)人：艾米拉医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：