多环LPA1拮抗剂及其使用制造技术

本文中描述了LPA1拮抗剂1‑{4'‑[3‑甲基‑4‑((R)‑1‑苯基‑乙氧基羰基氨基)异噁唑‑5‑基]联苯‑4‑基}环丙烷甲酸(化合物1)、或者其药学上可接受的盐。本文中还描述了制备该LPA1拮抗剂或其药学上可接受盐以及适于向哺乳动物给药的含有该LPA1拮抗剂或其药学上可接受盐的药物组合物的方法、以及使用这种药物组合物来治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的方法。

【技术实现步骤摘要】
多环LPA1拮抗剂及其使用本申请是申请号为201180066933.5(国际申请号为PCT/US2011/063817)、申请日为2011年12月7日、专利技术名称为“多环LPA1拮抗剂及其使用”的中国专利申请的分案申请。本申请要求于2010年12月7日提交的标题为“多环LPA1拮抗剂及其使用”美国临时专利申请第61/420,599号的权益，该专利申请的全内容以引用的方式并入本文中。
本文中所描述的是LPA受体拮抗剂1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)、其药学上可接受的盐、多晶型物、非晶相、其代谢物、和其药物组合物，以及将其用于治疗或预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体的活性相关的疾病或病患的方法。
技术介绍
溶血磷脂是膜衍生的生物活性的脂质介质。溶血磷脂影响基本细胞功能，包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、入侵、和形态发生。这些功能影响许多生物学过程，包括但不限于神经发生、血管生成、伤口愈合、纤维化、免疫、和致癌。溶血磷脂酸(LPA)是已显示通过数组特异性G蛋白耦联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式发挥作用的溶血磷脂。结合到其同源的GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)的LPA激活细胞内信号转导途径从而引起多种生物反应。LPA受体拮抗剂可用于LPA在其中发挥作用的疾病、病症或病患的治疗。
技术实现思路
本文中描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)，包括其所有的药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、前体药物、多晶型物、非晶相和代谢物、或化合物1的药学上可接受的盐(包括水合物)、其前体药物、多晶型物、非晶相和代谢物，以及其使用方法。化合物1及其药学上可接受的盐是用于治疗或预防LPA介导的和/或LPA依赖性疾病、病症或病患的药物的制造。化合物1是LPA1拮抗剂。本文中所描述的是药物组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受盐(例如钠盐)作为药物组合物中的活性成分。在一些实施方案中，本文中描述的是药物组合物，该组合物包含结晶化合物1或其溶剂化物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含结晶化合物2或其溶剂化物的药物组合物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含结晶化合物2的水合物的药物组合物。在一个方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。在另一方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸的药学上可接受盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐基本上没有S-异构体。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐是结晶。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐是结晶，并且基本上没有无定形的药学上可接受盐。在一个方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)的药学上可接受盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、或N-甲基-D-葡萄糖胺盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是结晶。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是化合物2、或者其溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是化合物2的水合物结晶形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是化合物2的非晶相、或者其溶剂化物。在一个方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐、或溶剂化物的的结晶形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、或N-甲基-D-葡萄糖胺盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐、或溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸的药学上可接受盐、或者其溶剂化物的结晶形式。在本文中所描述的任何实施方案中，所述结晶形式为水合物。在本文中所描述实施方案的任一实施方案中，所述结晶形式为一水合物。在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐的结晶形式。在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐的水合物的结晶形式。在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)的水合物的结晶形式：(a)具有在13.2°2-θ，17.2°2-θ、19.3°2-θ、22.4°2-θ、和25.6°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)具有与图4中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)具有大致类似于图5和图6中所示的热重分析(TGA)或DSC；(d)具有大致类似于图7中所示的红外光谱；(e)是从甲基乙基酮、乙腈、1,4-二氧六环/叔丁基甲基醚、甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基、或者乙醇/己烷中得到；(f)于25℃下具有大致等于下列的晶胞参数：或者(g)其组合。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的至少一种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的至少两种特性。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备1‑{4'‑[3‑甲基‑4‑((R)‑1‑苯基‑乙氧基羰基氨基)异噁唑‑5‑基]联苯‑4‑基}环丙烷甲酸(化合物1)的方法，所述方法包括步骤(1)和步骤(2)：(1)在(R)‑(+)‑1‑苯基乙醇的存在下，用叠氮磷酸二苯酯处理式XVIII的化合物：

【技术特征摘要】
2010.12.07 US 61/4205991.用于制备1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)的方法，所述方法包括步骤(1)和步骤(2)：(1)在(R)-(+)-1-苯基乙醇的存在下，用叠氮磷酸二苯酯处理式XVIII的化合物：其中，R1是C1-C6烷基；以提供式X的化合物：或者(1)在偶联催化剂、合适的碱的存在下，在合适的溶剂中，使式VII的化合物：其中，X是离去基；与式VIII的化合物反应：其中，R1是C1-C6烷基；并且B是硼酸或者硼酸酯；以提供式X的化合物：或者(1)在偶联催化剂、合适的碱的存在下，并且在合适的溶剂中，使式IX的化合物：其中，B是硼酸或硼酸酯；与式XII的化合物反应：其中，R1是C1-C6烷基；并且X是离去基；以提供式X的化合物：以及(2)对式X的化合物的酯基团进行水解，以提供化合物1。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)包括在合适的溶剂中用氢氧化钠处理式X的化合物，接着进行pH调节。3.1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受盐、或溶剂化物的晶型，其中所述晶型：具有在13.2°2-θ、17.2°2-θ、19.3°2...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE布里泰恩，TJ塞德斯，CD金，VW罗索，
申请(专利权)人：阿米拉制药公司，百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US