包含HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定的药物配方组成比例

洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，氟伐他汀和ｃｅｒｖａｓｔａｔｉｎ及其衍生物和类似物已知是ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇血症制剂。它们主要是用属于曲霉属，红曲霉属，诺卡菌属，Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ，毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的。有一些是用化学合成方法处理发酵产物而获得的或者有一些是全部化学合成的产物。上述活性物质可由于环境因素而不稳定，它们的降解也可通过与其它药物成分如填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂和崩解剂相互作用而加速，因而，制备药物配方的药物成分和方法应非常细致以避免上述非所需的相互作用及反应。本发明专利技术涉及一种稳定的固体药物配方，用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。本发明专利技术尤其涉及一种含有活性成分ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂如ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，普伐他汀，氟伐他汀和ｃｅｒｖａｓｔａｔｉｎ，或其药物可接受盐的新的稳定的固体药物配方。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的稳定的固体药物配方，其特别适用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。本专利技术尤其涉及一种含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂如atorvastatin，普伐他汀，氟伐他汀和cervastatin，或者药物活性盐的新的稳定的固体药物配方。
技术介绍
洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，mevastatin，atorvastatin，氟伐他汀和cervastatin及其衍生物和类似物已知是HMG—CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇血症制剂。它们主要是用属于曲霉属，红曲霉属，诺卡菌属，Amycolatopsis，毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的。有一些是用化学合成方法处理发酵产物而获得的，如simvastatin，或者有一些是全部化学合成的产物，如氟伐他汀，atorvastatin，和cervastatin。活性物质的纯度是生产安全且有效的药物配方的一个重要因素，如果必须长期服用药物以治疗或预防血液中胆固醇水平增高，则药物的最高纯度是尤为重要的，低纯度药物中的杂质累积可在治疗期间引起各种副作用。除了在制备活性物质过程中不能完全消除的杂质之外，最终药物配方接触各种环境因素如温度，湿度，低pH值及光照所产生的降解产物也是一个问题。在最终药物配方中以盐形式存在的HMG—CoA还原酶抑制剂，如atorvastatin，普伐他汀，氟伐他汀和cervastatin尤其对酸性环境敏感，在此环境中羟酸被降解为内酯。除了上述活性物质可被环境因素不稳定化之外，其也可通过与其它药物成分如填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂和崩解剂相互作用而加速降解。因而，制备药物配方的药物成分和方法应非常细致以避免上述非所需的相互作用及反应。活性物质在酸性环境中的稳定性是抑制素是盐形式情况下的主要问题之一。上述问题的一个可能解决方案是EP 0 336 298中阐述的方案，该专利揭示一个普伐他汀的稳定药物配方。该配方的精髓是保持碱性环境，这样药物配方的水分散系的pH值达到9以上，优选大约为10。除活性物质普伐他汀之外，该专利技术的组合物包括碱化剂如使上述配方的水分散系的pH值在9之上的氧化镁。考虑到活性物质的稳定性，这种配方是有效的。然而，在药物配方溶解位点发生的局部碱性环境对正常应具有酸性环境的胃粘膜有一定副作用。此副作用对胃粘膜在胃内不能产生有效的酸性环境以进行正常消化功能的胃粘膜损伤的患者尤为明显。这在用HMG—CoA还原酶抑制剂进行预防或治疗的长期疗法中是非常重要的。专利技术概述本专利技术一个目的是提供含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的药物配方，该活性物质处于极佳的稳定状态而避免了上述缺陷。本专利技术的一特定目的是提供一种稳定的活性物质，其中HMG—CoA还原酶抑制剂预防性地被保护以免于降解。本专利技术另一目的在于提供制备稳定的药物配方的方法，该药物处于极佳稳定状态且避免了上述缺陷。这些和其它目的都由本专利技术完成。本专利技术提供了一种含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的稳定的固体药物配方，其中所含的活性物质能提供的pH值在7—11范围内。在本专利技术中，术语“活性物质”指单独的HMG—CoA还原酶抑制剂，或其与少量缓冲剂的混合物。因此，本专利技术还提供了一种稳定的药物活性物质，此活性物质由HMG—CoA还原酶抑制剂和少量缓冲剂组成。本专利技术还提供了一种含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的稳定的固体药物配方，其中此药物配方能提供低于9的pH值。另外，本专利技术提供了制备以上所述稳定的固体药物配方的适当方法。本专利技术还提供了一种稳定在固体药物配方中作为活性物质的HMG—CoA还原酶抑制剂的方法，其中将能提供在7—11范围内的pH值的HMG—CoA还原酶抑制剂掺入能提供低于9的pH值的药物配方中。附图简述附图说明图1a示出晶体形式的普伐他汀样品和冻干的普伐他汀样品当曝露于空气湿度下时重量的增长情况。图1b示出初始重量与经过一段时间后的重量的相应差异。图2示出当普伐他汀溶解于pH在7—11范围内的不同缓冲液中时，内酯形式普伐他汀的发生率(F＝磷酸盐，C＝柠檬酸盐，B＝硼酸盐)。图3示出当普伐他汀溶解于pH在7—11范围内的不同缓冲液中时，不同降解产物(杂质)的生成情况(F＝磷酸盐，C＝柠檬酸盐，B＝硼酸盐)。优选实施方案详述本专利技术人研究发现在含有活性物质的药物配方以及块状活性物质的情况中，不稳定性有三种主要原因。首先，这种活性物质是非常易潮解的且不能从中除去全部水分。这可通过以下实验证明将111.07mg晶体形式的普伐他汀(pravaizh)和109.8mg冻干的普伐他汀(prava lio)曝露于空气湿度中。在不同时间测定它们的重量。两个样本的重量均增加，起始重量与在一段时间之后的重量的差异情况见于图1a和1b所示。另外发现空气中的二氧化碳能不可逆地与活性物质结合，并能导致pH值下降。这可通过以下实验证明将5g普伐他汀钠盐溶解于30ml甲醇，用3％的NaOH水溶液将pH调节为10。加入400ml乙酸乙酯，形成晶体状的普伐他汀钠盐。将此晶体过滤并干燥，然后置于三种不同气体中正常空气，氮气和二氧化碳气。在正常空气和氮气中，在24小时期间内pH值保持相同(正常空气9.2，氮气9.5)，但在二氧化碳气中，在头2分钟内pH值从9.2下降至6.9，在12分钟后pH值为6.6，在1小时后pH值为6.5。之后，pH保持恒定。再者发现pH值至少为7.0时，活性物质可以充分稳定，但在pH值至少为8.0时，有利的高稳定性得以实现。我们已注意到pH值低于8时，内酯已经生成，且其它杂质量也增加。空气中有一定湿度和二氧化碳含量高的气氛强化了低pH值的副作用。这可通过以下实验证明将普伐他汀溶解于pH值在7—11范围内的不同缓冲液中(F＝磷酸盐，C＝柠檬酸盐，B＝硼酸盐)。在1，5，13和28天后测定内酯形式普伐他汀发生率及不同降解产物(杂质)的生成情况。结果示于图2和图3。在本专利技术中，我们已惊奇地发现活性物质，优选以盐形式存在的HMG—CoA还原酶抑制剂，的充分稳定性，也可通过用在水分散系中不产生明显碱性环境的药物配方而获得。另外，我们发现对药物配方的稳定性及可消化性而言，配方在水相介质(通常为分散系)中产生的pH值和活性物质的pH值都是非常重要的。另一惊奇发现是成块的盐形式HMG—CoA还原酶抑制剂的充分稳定性，可通过向纯的盐形式HMG—CoA还原酶抑制剂中加入少量缓冲剂而获得。加入少量缓冲剂避免了已存在于块状活性物质中的水份及空气湿度的副作用，避免了由其它可与药物配方共混合的成分引起的低pH值的副作用，及避免了由二氧化碳导致pH降低的可能性。本专利技术的活性物质和药物配方被设计成用以避免存在于块状物质和药物配方中的水份的副作用，避免可由药物配方的其它成分导致的低pH值的副作用，及避免由二氧化碳导致pH降低的可能性。配方中活性物质最可接受的稳定性是用能提供pH值在7—11范围内的活性物质获得的。此pH值是测定含有所述活性物质的水相介质的pH值而获得的。在本专利技术的稳定的药物配方中，活性物质的碱性pH值对低于9的配方pH值的影响得以最小化。通过在活性物质周围局部产生能提供活性物质最佳稳定性的环境，降低了药物配方组合物中其它成分的潜在不良影响，且还降低了活性物质与药物配方组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂作为活性物质的稳定的固体药物配方，其特征在于所包含的活性物质能提供在７－１１范围内的ｐＨ值。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：亚内兹克尔什，
申请(专利权)人：莱克制药与化学公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]