获得高纯度HMG-CoA还原酶抑制剂的方法技术

本发明专利技术描述了一种从菌丝体生物量中分离和纯化ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂的方法，其包括：澄清菌丝体肉汤，并将澄清的肉汤浓缩至较小体积，将浓缩物的ｐＨ值酸化至４．５～７．５范围内，随后用乙酸乙酯提取ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，从水混溶性或水溶性的有机溶剂中结晶ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，和从具有极限水混溶性或极限水溶性的有机溶剂中结晶ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂。结晶步骤也可以反过来。所述结晶步骤的组合的概念也可用于纯化粗制ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
洛伐他汀，普伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，它们的衍生物及类似物已知是HMG-CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇血症制剂。通过用鉴别为属于曲霉、红曲霉、诺卡氏菌、Amycolatopsis、毛霉或青霉属的不同种的微生物发酵可生产它们。为生产安全和有效的药物，活性成分的纯度是一重要因素。如果如在治疗或预防高血浆胆固醇症的情况中需长期服用药物时，药物的最高可能纯度尤为重要。低纯度药物中杂质的积累可在临床治疗期间导致一些副作用。以前专利申请中揭示的分离和纯化抗高胆固醇血症制剂的方法，包括提取，层析，内酯化和结晶法的不同组合。通过这些方法获得的终产物的纯度低于99．6％。用这些方法得到较高纯度的产物是可能的，但在用那些方法大工业规模生产所需产物的产量方面太低。专利申请WO92／16276中揭示的分离方法提供了获得纯度高于99．5％的HMG-CoA还原酶抑制剂的溶液，但需要使用高度复杂的工业高效亲和层析(HPLC)设备。根据WO92／16276，将接近85％或更高纯度的粗制HMG-CoA还原酶抑制剂溶于一有机溶剂或有机溶剂和水的溶液中。然后将此混合物缓冲至pH在2～9之间，并置于HPLC柱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从菌丝体生物量中分离和纯化ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂的方法，其包括： －－澄清菌丝体肉汤，并将澄清的肉汤浓缩至较小体积， －－将浓缩物的ｐＨ值酸化至４．５～７．５范围内，随后用乙酸乙酯提取ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂， －－任选地进行内酯化， －－从水混溶性或水溶性的有机溶剂中结晶ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，和 －－从具有极限水混溶性或极限水溶性的有机溶剂中结晶ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：兹拉特科普夫劳姆，杜尚米利沃耶维奇，达维德塞尼察，
申请(专利权)人：莱克制药与化学公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]