奥美拉唑的晶形制造技术

本发明专利技术公开了已知化学名为５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰］－１Ｈ－苯并咪唑，通用名为奥美拉唑的物质的新晶形，本文以下称为奥美拉唑Ｃ型。此外，本发明专利技术还公开了奥美拉唑Ｃ型的制备方法，含有奥美拉唑Ｃ型与药学可接受的赋形剂的混合物的药物配方，以及奥美拉唑Ｃ型用于治疗胃肠疾病的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
(C07D401/12，A61K31/00)本专利技术属于化学工艺学领域，并且涉及已知化学名为5-甲氧基-2-亚磺酰]-1H-苯并咪唑，通用名为奥美拉唑的物质的新晶形。本文公开的奥美拉唑的新晶形在下文中称作奥美拉唑C型。此外，本专利技术涉及以高收率和低杂质和残留溶剂含量制备奥美拉唑C型的方法，涉及奥美拉唑C型用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病的用途，以及含有活性物质奥美拉唑C型的药物组合物。技术问题一直存在这样的需求，即以工业上简单且易行的方式，以高收率，并且在残留溶剂和杂质的比例，即相关的物质和降解产物的比例低或最少的温度下，制备活性物质奥美拉唑的药学稳定的晶形。现有技术已知化学名为5-甲氧基-2-亚磺酰]-1H-苯并咪唑，通用名为奥美拉唑的物质为抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂。奥美拉唑用于治疗哺乳动物，尤其是人的与胃酸相关的疾病。物质奥美拉唑及其药学可接受的盐在欧洲专利公布EP 5129(1979年10月31日)中描述。从该文献中已知奥美拉唑的两种晶形，即奥美拉唑A型和奥美拉唑B型。B型在Ohishi等，Acta Cryst.(1989)，C45，1921-1923中描述；A型和两种奥美拉唑晶形的制备在PCT专利公布WO 99/08500(1999年2月25日)中描述。在PCT专利申请WO 99/08500中，所描述的制备奥美拉唑A的方法耗时，例如45小时。所描述的合成基于在室温下的缓慢结晶，该缓慢结晶的基础是用烷基醇，例如用含有氨水的甲醇来浸泡(浸泡被理解成意指以下述方式洗涤将产物悬浮在其不溶或溶解性差的溶剂中，并将所得悬浮液搅拌一定的时间)。一般公知基于浸泡的纯化方法不十分有效，并已开始需要更纯的物质，因为洗涤是一种表面程序，所以难以实现溶剂渗透入晶体的核心，例如晶核。在PCT专利公布WO 99/08500中，声称与与以前已知的奥美拉唑B型相比，奥美拉唑A型显示更好的热力学稳定性、光稳定性和吸湿性。相反，通过在高温下快速结晶获得奥美拉唑B型。对于物质的纯化而言，热重结晶是一种优于浸泡方法的方法；但是，它并不能用于奥美拉唑的情况，因为奥美拉唑，尤其是在高温下在溶液中，快速分解成深色降解产物。也就是说，已知奥美拉唑是一种对高温高度敏感的活性物质。在热重结晶的纯化方法期间，形成降解产物，它们与溶剂一起掺入晶体中，二者均可能强烈影响终产品的稳定性。除此之外，奥美拉唑B型晶体在尺寸上大于A型晶体，因此，它们可能比A型晶体包含更多的杂质和更多的残留溶剂。附图说明图1奥美拉唑A型、B型和C型的X射线粉末衍射图。图2～4奥美拉唑A型(虚线)和奥美拉唑C型(实线)的FT IR谱。图5～7奥美拉唑B型(虚线)和奥美拉唑C型(实线)的FT IR谱。图8奥美拉唑A型(虚线)、奥美拉唑B型(点线)和奥美拉唑C型(实线)在1120cm-1至1112cm-1波长范围内的FT IR谱，其中吸收带的强度比可以区分奥美拉唑A型、B型和C型。包括实施例的专利技术描述本文公开了以工业上简单且易行的方式，如在室温下制备活性物质奥美拉唑的药学稳定的晶形的方法。本文中的术语药学稳定性包括药学活性物质在药物组合物测试标准条件下的稳定性，而稳定性通过吸光度来评价，这是确定杂质，即相关物质和降解产物的最灵敏的方法。药学稳定性取决于许多因素的同时影响，最重要的因素是晶体的大小、晶体的形状、水含量测定、残留溶剂含量测定和杂质含量测定。这些因素中的一个或多个可以通过根据本专利技术纯化粗品奥美拉唑和制备并分离奥美拉唑的新晶形而单独表征。本文中公开的奥美拉唑的新形式在下文中称作奥美拉唑C型。我们惊奇地发现，除了目前已知的奥美拉唑的两种形式，A型和B型之外，还存在下文中称作奥美拉唑C型的新形式，该形式的一些优点包括简单的制备方法，以及比制备奥美拉唑A型和B型更高的收率。本文还公开了用于粗品奥美拉唑的纯化和基本上不含其它已知的奥美拉唑晶形，即奥美拉唑A型和B型的奥美拉唑C型的制备及分离的方法。奥美拉唑C型的晶形已经由X射线粉末分析和晶胞参数表征，X射线粉末分析包括X射线粉末衍射图中峰位置的数据。晶胞参数通过Rietveld方法确定。使用X射线粉末分析的测量表明，奥美拉唑C型明显不同于目前已知的奥美拉唑晶形。根据本专利技术的一个实施方案，奥美拉唑C型的特征在于提供基本上具有以下d值的X射线粉末衍射图。 d值的相对强度通过以下标准鉴定25～100％强度 非常强10～25％强度强3～10％强度 中等强度1～3％强度 弱根据本专利技术的另一个实施方案，奥美拉唑C型由以下范围内的晶胞参数单独或另外地表征 根据本专利技术的另一个实施方案，奥美拉唑C型由傅立叶变换红外光谱(FT IR)单独或另外地表征。奥美拉唑C型基本上在以下波长处具有特征吸收带1204cm-1，1076cm-1，1024cm-1，1014cm-1，822cm-1根据本专利技术的另一个实施方案，奥美拉唑的新晶形由FT IR分析在1120cm-1和1112cm-1处吸收带的强度比来独立或另外地表征，该强度比不同于目前已知的奥美拉唑晶形，A型和B型。 本文还公开了用于粗品奥美拉唑的纯化和基本上不含其它已知的奥美拉唑晶形，即奥美拉唑A型和B型的稳定的C型的制备及分离的方法。不考虑晶体的形状，一般已知含有大量溶剂和不同杂质的活性奥美拉唑物质的晶体纯奥美拉唑晶体更不稳定。因此，本文还公开了制备这种奥美拉唑C型晶体的方法，该晶体的特征在于以下一个或多个—少量或最少量的残留溶剂，—少量或最少量的相关物质，—少量或最少量的降解产物，及—高收率或最大收率的目的化合物。根据本专利技术的一个实施方案，奥美拉唑C型的制备方法包括以下两个步骤 a)通过沉淀进行重结晶(如在室温下快速结晶)，b)将晶体在水中浸泡。奥美拉唑C型可以如下制备首先将通过在室温下的5-甲氧基-2-硫代]-1H-苯并咪唑和3-氯过氧苯甲酸的反应获得的粗品奥美拉唑溶解在奥美拉唑在其中自由溶解的一种溶剂或几种溶剂的混合物中，然后，于室温下用奥美拉唑在其中溶解性差的溶剂沉淀奥美拉唑C型。通过这种方法，纯的奥美拉唑晶体沉淀出，而杂质保留在溶液中。过滤出沉淀的晶体被进行洗涤。可以通过在过滤前将晶体悬浮液冷却至-10～-20℃的温度来增加收率。为了溶解奥美拉唑，适当的溶剂包括40％甲胺水溶液、40％甲胺水溶液与二氯甲烷、氯仿或丙酮的混合物、25％氨水与二氯甲烷、氯仿或丙酮的混合物，以及三乙胺与二氯甲烷、氯仿或丙酮的混合物。优选使用40％甲胺水溶液与丙酮的混合物。沉淀溶剂优选包含丙酮。上述方法—通过沉淀进行的重结晶的一个优点是含有一种或多种杂质，尤其是降解产物的物质可以用作起始物质。此外，通过沉淀进行的重结晶也是有利的，因为它能在室温下进行，在室温下奥美拉唑降解产物的随后形成的可能性降低。此外，其优点是以下两个问题可以在一步中解决根据该方法以高收率或最大可能收率制备稳定的物质，同时有效纯化包含大量杂质，尤其是降解产物的物质(来自于起始材料副产物和降解产物)。在完成通过沉淀进行的重结晶程序后，残留溶剂含量降低。然后，例如在室温下将所得的产物悬浮于水中，接着例如在室温下用产生强烈湍流的混合器，例如ULTRA-TURRAX_混合器(18/10型，Janke &a本文档来自技高网...

【技术保护点】
奥美拉唑Ｃ型，其特征在于Ｘ射线粉末衍射图基本上显示以下ｄ值：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：米拉娜塔莎哈夫纳，安东埃欧帕，芭芭拉波多布尼克，拜莱伊安德烈亚西泽勒，阿伦卡科萨克，布里纳奥尼克，乌罗什乌尔莱伯，
申请(专利权)人：莱克制药与化学公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]