阿托伐他汀的晶形制造技术

本发明专利技术描述了用Ｘ－射线粉末衍射、固态ＮＭＲ和／或拉曼光谱表征的称为晶形Ⅴ、晶形Ⅵ、晶形Ⅶ、晶形Ⅷ、晶形Ⅸ、晶形Ⅹ、晶形Ⅺ、晶形Ⅻ、晶形ⅩⅢ、晶形ⅩⅣ、晶形ⅩⅤ、晶形ⅩⅥ、晶形ⅩⅦ、晶形ⅩⅧ及晶形ⅩⅨ的［Ｒ－（Ｒ↑［＊］、Ｒ↑［＊］）］－２－（４－氟苯基）－β，δ－二羟基－５－（１－甲基乙基）－３－苯基－４－［（苯基氨基）羰基］－１Ｈ－吡咯－１－庚酸半钙盐阿托伐他汀的新颖晶形，以及描述了它们的制备方法和它们的药物组合物，这些新颖晶形用作治疗血脂过多症、血胆固醇过多症、骨质疏松症及阿耳茨海默病的药剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
阿托伐他汀的晶形本申请是针对中国专利技术申请(申请号02813022.7;申请日2002年5 月21日；专利技术名称'R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-P,5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1 H-吡咯-1-庚 酸钙 盐 (2:1)(阿托伐他 汀))的 分案 申 请 。专利
本专利技术涉及用作药剂的阿托伐他汀的新颖晶形，阿托伐他汀的化学名 称为-2-(4-氟苯基)-(3 , 5 -二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-笨基-4--lH-吡咯-l-庚酸半钙盐，涉及它们的生产和分离的方法，还涉及 包含这些化合物和药物上可接受载体的药物组合物，以及用这些药物组合 物治疗患血脂过多症、血胆固醇过多症、骨质疏松症及阿耳茨海默病的被 治疗者包括人类被治疗者的方法。专利技术背景将3-羟基-3-曱基戊二酰基-辅酶(HMG-CoA)转化为曱羟戊酸，在胆甾醇 生物合成途径中是早期的和速度受控的一个步骤。这一步骤被HMG-CoA 还原酶催化。抑制素抑制HMG-CoA还原酶催化这一转化。就此而论，抑 制素总体来说是强有力的类脂降低剂。在美国专利5273995中公开的阿托伐他汀钙(此专利在此被收作参考文 献)，近来以Lipitor⑧出售，其化学名称为-2-(4-氟苯基)-(3,5-二 羟基-5-(l-曱基乙基)-3-笨基-4--lH-吡咯-l-庚酸钙盐(2:l)三 水合物，结构式为<formula>formula see original document page 5</formula>阿托伐他汀钩是HMG-CoA还原酶的一种选择性的竟争性抑制剂。就此而论，阿托伐他汀钙是强有力的降低类脂的化合物，因此用作血脂过多 症和/或血胆固醇过多症治疗剂。在这里收作参考文献的美国专利4681893公开了某些反式-6--4-羟基吡喃-2-酮类，包括反式(± )-5-(4-氟 苯基)-2-(l-曱基乙基)-N， 4-二苯基-l--1 H-p比咯-3-甲酰胺。在这里收作参考文献的美国专利5273995公开了具有反式-5-(4-氟苯 基)-2-(1-曱基乙基)-N，4-二苯基-l--lH-吡咯-3-曱酰胺的开环酸的R型的对映体，即-2-(4-氟苯 基)-(3 ， 5 -二羟基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4--111-吡咯-1-庚 酸，它就是阿托伐他汀。在这里均被收作参考文献的美国专利5,003,080; 5,097,045; 5，103，024; 5,124,482; 5,149,837; 5，155，251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5，470，981; 5,489，6卯；5,489,691; 5,510,488; 5,998,633;及6,087,511,它们公开了制备无定形阿托伐他汀的各 种方法及关键中间体。无定形阿托伐他汀具有对大规模生产来说不适宜的 过滤性能和干燥性能，而且必须防止热、光、氧气及潮气。阿托伐他汀4丐的晶形，公开在这里收作参考文献的美国专利5969156 和6121461中。国际公开的专利申请WO 01/36384据说公开了阿托伐他汀钙的多晶阿托伐他汀钙的稳定口服制剂在美国专利5686104和6126971中公开。阿托伐他汀以其钙盐，即-2-(4-氟苯基)-P，5-二羟基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4--lH-吡咯-l-庚酸钙盐(2:l)而制备。钙 盐是所希望的，因为它能方便地配制成为例如片剂、胶嚢、锭剂、粉剂等 以便口服。此外，人们需要以纯的和结晶形状生产阿托伐他汀，以便使制 剂符合准确的药物要求和规范。此外，生产阿托伐他汀的方法需要是能进行大规模生产的。另外，人 们希望，其产物应该处于能快速过滤及易于干燥的状态。最后，经济上希 望产物在长期贮存时是稳定的，不需要特别的贮存条件。我们现在惊异地和出乎想像地发现了阿托伐他汀的新颖晶形。所以， 本专利技术4是供了称为晶形V， VI, VII， VIII, IX, X， XI， XII, XIII, XIV, XV， XVI，xvn, xvni及xix的新晶形的阿托伐他汀。阿托伐他汀的这些新晶形是更 纯的、更稳定的，或具有比无定形产物更先进的制造性能。专利技术概述因此，本专利技术涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它们以x-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以2 6和大于10%的相对强度表示，用带有CuK。 辐射的岛津衍射仪测定<table>table see original document page 6</column></row><table>a 2 6 4.9(宽)的相对强度为9 此外，下列以26值表示的晶形V阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用 Inel(毛细管)衍射仪测定265.06.1 7.58.4(宽) 8.7(宽) 9.9 16.7 19.0 21.2此外，本专利技术涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它们以下列固态"C 核磁共振(ssNMR)波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示<table>table see original document page 7</column></row><table>另外，本专利技术涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它们以下列具有峰 值的拉曼光镨表征，而拉曼光谱以cm-1表示306216521604152814781440141313971368115810341001825245224130在本专利技术的第一方面的优选实施方案中，晶形V阿托伐他汀是三水合物。在第二方面，本专利技术涉及晶形VI阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍射图以2 6及大于10%的相对强度表示，用 带有CuK。辐射的岛津衍射仪测定<table>table see original document page 9</column></row><table>此外，下列以26值表示的晶形VI阿托伐他汀的X-射线粉末衍射图用 Ind(毛细管)衍射仪测定<table>table see original document page 9</column></row><table>还有，本专利技术涉及晶形VI阿托伐他汀及其水合物，它们用下列固态13c核磁共振波谱表征，其中化学位移以百万分之几表示分布化学位移C12或C25176.5C16或C12或C25168.2C16或C12或C25163.1C16或C12或C25159.8芳香碳136.8C2画C5，C13画C18127.8C19隱C24，C27-C32122.3118.8113.7C8，C1088.2C8，C1079.370.5亚曱基碳43.3C6，C7，C9，C1136.931.9C33，C3425.9C33,C3422.5在第三方面，本专利技术涉及晶形VII阿托伐他汀及其水合物，它们用下列X-射线粉末衍射图表征，而该衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有用ＣｕＫ↓［α］辐射测定的Ｘ－射线粉末衍射图的晶形Ｖ阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列２θ值：４．９（宽）、６．０、７．０、８．０（宽）、８．６、９．９、１６．６、１９．０及２１．１。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬R伯恩，戴维A科茨，卡伦S古舒斯特，亨利G莫里森第二，埃里帕克，佩廷卡I弗拉霍瓦，李征，约瑟夫F克齐扎尼亚克，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]