一种D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种新型D‑氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用，具体地，本发明专利技术公开了一类如式A所示的3‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑2(1H)‑酮类化合物及其衍生物，制备方法和作为D‑氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂的用途。本发明专利技术化合物表现出很好的镇痛和阻断吗啡镇痛耐受作用，有作为镇痛、治疗阿片药物耐受和抗精神分裂症的应用价值。

A new type of D amino acid oxidase inhibitor and preparation method and application thereof

The invention provides a novel D amino acid oxidase inhibitor and preparation method and application thereof, in particular, the invention discloses a class as shown in formula A 3 3,4 two hydroxyl hydrogen quinazoline 2 (1H) ketone compounds and its derivatives, preparation method and D as amino acid oxidase the use of inhibitors (DAAO). The compounds of the invention have good analgesic and analgesic effects on morphine analgesia, and have the applied value for analgesia, the treatment of opioid tolerance and the resistance to schizophrenia.

【技术实现步骤摘要】
一种新型D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及一类结构新颖的D-氨基酸氧化酶抑制剂3-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮类化合物及其衍生物，该类化合物的制备方法以及针对D-氨基酸氧化酶的体外抑制活性。
技术介绍
D-氨基酸氧化酶(D-aminoacidoxidase：DAAO，EC1.4.3.3)是一种以黄素腺嘌呤(FAD)为辅基的黄素蛋白酶，机体内代谢D-氨基酸生成相应的酮酸、氨和过氧化氢。D-丝氨酸可以激活中枢神经系统中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸位点，使后者的钙离子通道开放，实现神经兴奋的传递[HWolosker,etal,ProcNatlAcadSci,1999,96,13409-13414；HWolosker,etal,ProcNatlAcadSci,1999,96,721-725]，同时，D-丝氨酸可以在肾脏中被DAAO代谢。因此，抑制DAAO可使D-丝氨酸选择性地转运到脑部，上调中枢内的D-丝氨酸水平，兴奋NMDA受体，进而起到调节兴奋传导的功能。临床前研究已经证实，D-丝氨酸或DAAO抑制剂与传统的多巴胺受体(DA受体)拮抗剂联合给药能够显著提高后者的疗效，明显改善精神分裂患者阳性、阴性及认知症状[TAdage,etal,EurNeuropsychopharmacol,2008,18,200-214]，同时使用DAAO抑制剂还可以减缓D-丝氨酸引起的肾毒性和神经毒性。DAAO与疼痛也有一定的关系。2007年Yoshikawa等人报道了D-丝氨酸增强了吗啡的镇痛作用[MYoshikawa,etal,EurJPharmacol,2007,565,1-3,89-97]。此后数年，国内外多家研究单位相继报道了DAAO与疼痛关联的证据[LSMiraucourt,etal,Pain,2011,152,1340-1348；KWake,NeurosciLett,2001,5,25-28；BYing,BiochemBiophysResCommun,2006,340,1264-1272；RSethuraman,etal,Mini-RevMedChem,2009,9,7,813-819]。本专利技术所示化合物3-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是结构全新的DAAO抑制剂，其合成路线易于操作，重现性好，产率高。
技术实现思路
本专利技术的目在于提供一种新型D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备方法和用途。本专利技术的第一方面提供了一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X＝C，或X与R4共同构成N；当X为C时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1～C6脂肪烃基、C1～C6脂肪烃氧基、C1～C6脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃氧基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基酰基；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基、C1～C8脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C8脂肪烃基酰基；当X与R4共同构成N时，R1、R2和R3为H；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基。本专利技术的第二方面提供了一种式A化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中：X＝C，或X与R4共同构成N；当X为C时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1～C6脂肪烃基、C1～C6脂肪烃氧基、C1～C6脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃氧基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基酰基；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基、C1～C8脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C8脂肪烃基酰基；当X与R4共同构成N时，R1、R2和R3为H；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基；所述式A化合物用于选自下组的用途：(i)用于制备DAAO酶活抑制剂；(ii)用于制备镇痛药物组合物；(iii)用于制备预防阿片类药物镇痛耐受作用的药物组合物；(iv)用于制备逆转阿片类药物镇痛耐受作用的药物组合物；(v)用于制备调节中枢体内D-丝氨酸水平的药物组合物；(vi)用于制备治疗或缓解动物的精神病症状的药物组合物；或(vii)用于体外非治疗性抑制DAAO酶活性。在另一优选例中，所述式A化合物抑制DAAO酶活性的IC50≤300μM，较佳地IC50≤46.27μM，更佳地IC50≤20.58μM，最佳地IC50≤11.56μM。在另一优选例中，所述DAAO酶选自下组：人DAAO酶、猪DAAO酶、大鼠DAAO酶，或其组合。在另一优选例中，所述阿片类药物为吗啡。本专利技术的第三方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括(a)药物有效量的式A化合物或其药学上可接受的盐或前药作为活性成分以及(b)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括阿片类药物和/或D-丝氨酸。在另一优选例中，所述药物组合物中式A化合物的重量百分比为0.1～99％，较佳地为10％～80％，更佳地为30％～75％。在另一优选例中，所述的药物组合物是口服制剂或注射剂。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括阿片类药物和/或D-丝氨酸。在另一优选例中，所述药物组合物中式A化合物与阿片类药物的质量比为1：0.001-1000，较佳地为1：0.01-100，更佳地为1：0.1-10。在另一优选例中，所述药物组合物中式A化合物与D-丝氨酸的摩尔比为1：0.1-100000，较佳地为1:1-10000，最佳地为1:1-1000。在另一优选例中，所述的药物组合物用于选自下组的用途：(i)抑制DAAO酶活性；(ii)缓解生物体疼痛；(iii)用于预防阿片类药物镇痛耐受作用；(iv)用于逆转阿片类药物镇痛耐受作用；(v)用于调节中枢体内D-丝氨酸水平；(vi)用于治疗或缓解动物的精神病症状。在另一优选例中，所述的疼痛是福尔马林诱导的疼痛或神经源性疼痛。本专利技术的第四方面提供了一种制备如本专利技术第三方面所述的药物组合物的方法，所述的药物组合物的制备方法包括步骤：将药物有效量的式A化合物或其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体混合，形成药物组合物。在另一优选例中，所述式A化合物或其药学上可接受的盐占药物组合物的重量百分比为0.1～99％。在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体选自下组：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、二甲基亚砜及其组合。本专利技术的第五方面提供了一种体外非治疗性抑制DAAO酶活性的方法，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，和/或本专利技术第三方面所述的药物组合物。在另一优选例中，所述方法对DAAO酶活性的最大抑制率为100％。在另一优选例中，所述抑制对象是含DAAO酶的溶液或细胞。本专利技术的第六方面提供了一种如本专利技术第一方面所述的式A化合物的制备方法，所述方法(a)包括步骤：(1)在还原试剂存在下，式III化合物的硝基被还原成氨基，从而得到式IV化合物；和(2)在碱性条件下，式IV化合物与甲酰化试剂反应，从而得到式V化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X＝C，或X与R4共同构成N；当X为C时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1～C6脂肪烃基、C1～C6脂肪烃氧基、C1～C6脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃氧基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基酰基；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基、C1～C8脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C8脂肪烃基酰基；当X与R4共同构成N时，R1、R2和R3为H；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基。2.一种式A化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中：X＝C，或X与R4共同构成N；当X为C时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1～C6脂肪烃基、C1～C6脂肪烃氧基、C1～C6脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃氧基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基酰基；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基、C1～C8脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C8脂肪烃基酰基；当X与R4共同构成N时，R1、R2和R3为H；R5为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基；其特征在于，所述式A化合物用于选自下组的用途：(i)用于制备DAAO酶活抑制剂；(ii)用于制备镇痛药物组合物；(iii)用于制备预防阿片类药物镇痛耐受作用的药物组合物；(iv)用于制备逆转阿片类药物镇痛耐受作用的药物组合物；(v)用于制备调节中枢体内D-丝氨酸水平的药物组合物；(vi)用于制备治疗或缓解动物的精神病症状的药物组合物；或(vii)用于体外非治疗性抑制DAAO酶活性。3.如权利要求2中所述的用途，其特征在于，所述式A化合物抑制DAAO酶活性的IC50≤300μM，较佳地，IC50≤46.27μM，更佳地，IC50≤20.58μM，最佳地，IC50≤11.56μM。4.一种药物组合物，其特征在于，包括(a)药物有效量的式A化合物或其药学上可接受的盐或前药作为活性成分以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅磊，谢东升，乔祎雪，刘文陆，俞骥昊，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31