α－肾上腺素能受体拮抗剂制造技术

具有以下化学式的ａ－肾上腺素能受体拮抗剂，用以生产包括这种拮抗剂的有ａ－肾上腺素能受体拮抗作用的药物组合物以及用这种拮抗剂在哺乳动物体内产生ａ－肾上腺素能拮抗作用的方法。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及环氧树脂制备工艺的改进，它包括在有机溶剂或有机溶剂混合物和碱金属氢氧化物存在下，以及同时控制反应混合物中水的浓度的条件下，使至少一种摩尔过量的表卤醇与至少一种含有能与表卤醇反应的活泼氢原子的芳香族化合物反应;其中改进在于 (1)反应完成之后，进行下列步骤之一 (a)将反应温度冷却到30℃以下，随后用可使反应混合物的pH值成为7到10之间所需要量的二氧化碳或弱无机酸中和反应混合物; (b)先用可使反应混合物的pH值成为7到10之间所需要量的二氧化碳或弱无机酸中和反应混合物，随后将反应混合物的温度冷却到30℃以下;或者 (c)用可使反应混合物的pH值成为7到10之间所需要量的二氧化碳或弱无机酸中和反应混合物的同时也将反应混合物的温度冷却到30℃以下。 (2)添加足够量的水以形成水层和有机层; (3)从水层中分离出有机层; (4)用水多次洗涤有机层; (5)从所得到的含有表卤醇、有机溶剂和环氧树脂的有机溶液中回收环氧树脂。 本专利技术的另一个目的所涉及的是环氧树脂的制备工艺，该工艺包括 (A)在0.5到20小时，合适的是在1～10小时，较合适的是在1～6小时，最合适的是在1.5～3小时内连续地或增量地将碱金属氢氧化物水溶液添加到一种混合物中，该混合物含有(1)至少一种含有能与表卤醇反应的至少一个活泼氢原子的芳香族化合物，(2)至少摩尔过量的至少一种表卤醇和(3)至少一种在使用压力下低于反应混合物的各组份中沸点最低的化合物的沸点的温度下能与水和表卤醇共蒸馏的有机溶剂，或者至少一种在使用的温度和压力下其沸点高于水和表卤醇共蒸馏温度的有机溶剂，或者这样一些溶剂的混合物。 (B)在减压到足以使沸点为35～90℃的馏份能馏出并通过与表卤醇和溶剂共蒸馏的方法连续地除去水(其速比为使反应混合物中水含量低于6(重量)%的条件下进行反应; (C)从馏份中分离出水，并将表卤醇和有机溶剂返回到反应混合物中; (D)在不除去基本量的表卤醇的条件下使反应混合物进行干燥，直至水的浓度等于或低于2%(按重量计); (E)干燥之后，进行下列步骤之一 (1)将反应混合物的温度冷却到30℃以下，随后用可使反应混合物的pH值成为7到10之间所需要量的二氧化碳或弱无机酸中和反应混合物; (2)先用可使反应混合物的pH值成为7到10之间所需要量的二氧化碳或弱无机酸中和反应混合物，接着将反应混合物的温度冷却到30℃以下; (3)用可使反应混合物的pH值成为7到10之间所用量的二氧化碳或弱无机酸中和反应混合物的同时并将反应混合物的温度冷却到30℃以下; (F)加入足够量的水，以便形成含溶解碱金属卤化物的水层和含环氧树脂/表卤醇/有机溶剂的有机层; (G)分离水层和有机层并用水多次洗涤有机层;以及 (H)从洗涤含树脂/表卤醇/有机溶剂的有机层的水中回收环氧树脂。 本专利技术还涉及其他方面则是关于将上面工艺得到的水洗流和水相，分别地或合并地与表卤醇进行接触，以便从水相和水洗流中除去有机物，并蒸馏所得到的表卤醇洗涤流以便除去水和有机化合物。 本专利技术提供一种为制备环氧树脂的工艺方法，该方法不需要为从反应混合物中分离碱金属卤化物的固体分离设备。 表卤醇的用量应当超过化学计量上与含活泼氢的原料进行反应的需要量，其超过的量为至少1摩尔，优先的为2到20摩尔，较优选的为4到12摩尔，最优选的为6到10摩尔。 所用的碱金属氢氧化物水溶液的浓度为10到60%，优选的是20到55%，较优选的是30～55%，最优选的是40～50%(按重量计)。 在减压下进行反应，以使在所需要的反应温度下形成水、表卤醇和有机溶剂的共蒸馏。 进行反应的温度为35～90℃，优选的为40～85℃，较优选的为45～75℃，最优选的为50～70℃，并且在反应的同时，通过与表卤醇和溶剂的共蒸馏方法连续地除去水，除水的速率应控制在能使反应混合物中的水含量小于6%，优选的是小于0.1到4%，较优选的是小于0.2～2%，最优选的是小于0.2到0.5%(按重量计)。 如果进行反应的温度低于35℃，那么完成反应所需要的时间就过长，冷凝困难，也难以按照能获得好的反应组成的方式进行蒸馏。 如果进行反应的温度高于90℃时，将会形成大量不溶解的聚合物，原料的转化率降低，工艺进程困难。 在反应进程中必须除去水，但除水的速率应控制在维持反应混合物中水的浓度为低于6%，优选的是低于0.3～5%，较优选的是低于0.5～4%，最优选的是低于0.8～2%(按重量计)。 如果进行反应的过程中，反应混合物中水的浓度超过6%(按重量计)时，表卤醇的水解将变得显著。结果将得到可水解卤化物含量很高的产品并且也降低了表卤醇的转化率。 在完成反应时，反应混合物可以被干燥到其中水的浓度为低于2%，优选的是低于或等于1.5%，较优选的是等于或低于1%，最优选的是等于或低于0.2%(按重量计)。 同样，如果在中和与冷却之前不对反应混合物进行干燥，通常在生成的树脂中可水解卤化物含量都要高于在中和与冷却之前对反应混合物进行干燥而得到的树脂中可水解卤化物的含量。而且所得产物混合物中水量较低时，最终回收的环氧产物中可水解的卤化物含量也较低。对于非电器方面的应用，通常不要求环氧产物是低可水解卤化物含量的。 可用于本专利技术中的合适的弱无机酸包括那些在加酸条件下该酸基本上不与环氧基反应的酸类，而且那些pk值为2到5的无机酸尤为适用，最适用的这类无机酸的例子包括H2CO3、NaH2PO4、NaHCO3、KHCO3、KH2PO4、Na2HPO4、K2HPO4以及它们的混合物。 也可以使用二氧化碳，其加量为由于在水存在下二氧化碳形成碳酸(H2CO3)所需要的量。当使用二氧化碳时，可以以固态、液态或气态形式使用，优选的是使用液态或气态的二氧化碳。 二氧化碳或弱无机酸的用量应足以使反应混合物的合适pH值成为7到10之间，较合适的为8到10之间，最合适的为8到9之间。如果pH值被降至7以下，则使用了不必要量的二氧化碳，也就是造成了原料上的浪费，而且也就不必要地增加了生产成本。如果pH值高于10，那么在工艺的维持阶段里生成环氧树脂将进行反应，从而将使分子量提高并使粘度增加。而且，产量将损失在表卤醇的水解产物上。其结果将进一步导致不必要的原料消耗，同时也造成了废料处理的各种问题。此外，所形成的表卤醇聚合物很难从产品树脂中除去。 如果需要，用弱无机酸，尤其是用二氧化碳作为中和剂时，可以同时进行冷却和中和。 如果需要，可由多级逆流萃取或是以复合单级步骤连续地进行水洗。该水可能含有包括，但不限于表卤醇、卤代醇中间体、环氧树脂、碱金属卤化物、溶剂等很少量的有机和/或无机化合物。来自水洗用过的水通常含有不超过8%、优选的不超过5%、最优选的不超过3%的有机和/或无机化合物(按重量计)。 从水相和水洗流中除去有机化合物的温度优选15到40℃，较优选20～35℃、最优选25～30℃。该处理之后，得到的表卤醇可以在该工艺过程中循环使用。 可用于与表卤醇反应制备相应环氧化合物的例子包括酚、二元酚、酚醛清漆树脂、聚乙烯基酚、含有胺和羧基的相应的一些原料。适用的这些化合物包括，但不限于由下列结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物或其在药物上可接受的盐的方法，　　＊＊＊（Ⅰ）　　（式中，Ｘ为Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ↓〔３〕、Ｃ↓〔１－６〕烷基、ＣＯＲ↑〔１０〕、ＣＯ↓〔２〕Ｒ↑〔１０〕、ＣＯＮＲ↑〔１６〕Ｒ↑〔１１〕、ＣＮ、ＮＯ↓〔２〕、ＮＲ↑〔１２〕Ｒ↑〔１３〕、ＯＲ↑〔１２〕、ＳＣ↓〔１－４〕烷基、Ｓ（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基，ＳＣＦ↓〔３〕，或它们的任何多至３个取代基的组合；　　Ｒ为Ｈ、Ｃ↓〔１－６〕烷基，或Ｃ↓〔３－５〕链烯基；　　Ｒ↑〔１〕为Ｗ、（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－２〕ＣＷＹＺ、或Ｃ↓〔３－５〕链烯基（双键在１－位上的除外）；　　Ｒ↑〔１０〕为Ｃ↓〔１－６〕烷基或（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基；　　Ｒ↑〔１１〕和Ｒ↑〔１６〕分别为Ｈ、Ｃ↓〔１－６〕烷基或（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基；　　Ｒ↑〔１２〕为Ｈ、Ｃ↓〔１－６〕烷基、ＣＯＲ↑〔１４〕或ＳＯ↓〔２〕Ｒ↑〔１５〕；　　Ｒ↑〔１３〕分别为Ｈ或Ｃ↓〔１－６〕烷基；　　Ｒ↑〔１４〕和Ｒ↑〔１５〕分别为Ｃ↓〔１－６〕烷基或（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基；　　Ｗ为Ｈ、ＮＯ↓〔２〕、Ｃ↓〔１－６〕烷基、ＣＨ↓〔２〕ＣＨ↓〔２〕ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ↑〔１３〕）↓〔２〕（ＯＲ↑〔２〕）、ＣＨ↓〔２〕ＳＲ↑〔２〕、ＣＯＲ↑〔２〕、ＣＯ↓〔２〕Ｒ↑〔２〕、ＣＯＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕、ＳＯ↓〔２〕ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕、ＳＯ↓〔３〕Ｒ↑〔２〕、ＳＯ↓〔２〕Ｒ↑〔５〕、ＳＯＲ↑〔５〕、ＳＲ↑〔５〕、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑〔３〕）（ＯＲ↑〔４〕）、Ｐ（Ｏ）Ｒ↑〔５〕（ＯＲ↑〔３〕）、Ｐ（Ｏ）Ｒ↑〔５〕Ｒ↑〔６〕、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑〔２〕）ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕）↓〔２〕、Ｐ（Ｏ）Ｒ↑〔５〕（ＮＲ↑〔３〕Ｒ↑〔４〕）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ↓〔３〕或（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基；　　Ｙ和Ｚ分别为Ｈ或Ｃ↓〔１－６〕烷基；　　Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕分别为Ｈ、Ｃ↓〔１－６〕烷基，Ｃ↓〔３－５〕链烯基、或（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基；　　Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕分别为Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔３－５〕链烯基或（ＣＨ↓〔２〕）↓〔０－６〕芳基，　　该方法包括：　　（ａ）将式（Ａ）化合物　　＊＊＊（Ａ）（其中Ｘ和Ｒ↑〔５〕如上所定义，Ｒ↑〔ａ〕为Ｃ↓〔１－６〕烷基）与链胺还原剂进行反应：　　（ｉ）Ｒ↑〔１〕是ＣＨ↓〔２〕ＯＨ的化合...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰约瑟夫拉弗蒂，罗伯特迈克尔迪马林尼斯，约瑟夫沃尔特温斯拉夫斯基，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩贝克曼公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]