NK1拮抗剂制造技术

一种具有通式（Ⅰ）的ＮＫ↓［１］拮抗剂，变量的定义如说明书，其用于治疗多种疾病，包括呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽；其中的变量参见说明书中的定义。本发明专利技术代表性的化合物如通式（Ⅱ）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术的背景1.专利
本专利技术涉及一种神经肽神经激肽-1的受体拮抗剂。2.相关技术的描述过速激肽是神经激肽受体的肽配位体。神经激肽受体，比如NK1、NK2和NK3参与许多生化过程。除了在在周围组织，在哺乳动物的神经和循环系统中也都能发现它们。因此，已经有研究通过调节这些类型的受体，而可能用于治疗或预防多种哺乳动物的疾病状况。比如，已经有报道NK1受体与微血管渗漏和粘液分泌有关。神经激肽受体的拮抗剂和它们的用途的代表性的例子在U.S.5,760,018(1998)(疼痛，炎症，偏头痛和呕吐)、U.S.5,620,989(1997)(疼痛，伤感和炎症)、WO94/13639(1994)(同上)和WO 94/10165(1994)(同上)中都有记载。提供一种具有有效的、有选择性的和发挥有益的治疗效果和药理学特性的和良好的代谢稳定性的NK1拮抗剂将是很有好处的。提供一种具有有效的治疗多种生理失调、病征和疾病的，并且副作用很小的NK1拮抗将有更大的益处。本专利技术的目的是提供这些及其它益处，随着描述的进展，这些益处将变得很明显。专利技术简述本专利技术的一个方面是提供一种具有下式通式(I)的化合物或其可药用盐， 其中Ar1和Ar2分别独立地选自R17-杂芳基-和 X1是-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR18a-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；X2是C、S或SO；当X2是C时，Y是O、S或NR11；当X2是S或SO时，Y是O；当X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的的C3-C6亚烷基环；当X1是-O-、-S-或-NR18a-时，R1和R2分别独立地选自H、-C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-CH2F、-CHF2、和-CF3；或R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的C3-C6亚烷基环；或R1和R2彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；R3选自H、-C1-C6烷基、羟基-(C1-C3烷基)-、-C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；每个R6独立地选自H、-C1-C6烷基、-OR13和-SR18；每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；或R6和R7彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；n2是从1到4；R4和R5分别独立地选自-(CR28R29)n1-G和-C(O)(CR28R29)n4-G其中，n1是从0到5；n4是从1到5；并且G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-NR12COC(R12)2NR13NR14、-CONR13R14、-COOR12、-C3-C8环烷基、(R19)r芳基-、(R19)r杂芳基-、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、 或 或R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基或C＝NR12基；或者R4和R5彼此与连接它们的碳原子一起，形成化学可行的4到7元环，其包括从0到3个杂原子，杂原子分别独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-和-NR18-，这个化学可行的环任选地被1到2个分别独立地选自R30和R31的取代基所取代；或者当R4和R5不形成环时，并且n2是1或者2时，相邻的碳原子上的R4和R6或R4和R7是能形成一个键；X3是-NR20、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；R8、R9和R10分别独立地选自H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基、-OR18、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R19)r芳基-和(R19)r杂芳基-；R11是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-NO2、-CN或-OR18；R12是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基或者-C4-C8环烷基烷基；R13和R14分别独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基或者-C4-C8环烷基烷基；或者R13和R14一起形成一个化学上可行的-C3到-C6亚烷基链，并且与连接它们的氮一起形成一个4到7元环，该环任选被-OR12取代，其中化学上可行的C3-C5亚烷基链中的一个碳原子可任选被一个选自-O-、-S-和-NR18-的杂原子所取代；R15是-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基或-CF3；R17是H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；每个R18独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基和-P(O)(OH)2；每个R18a独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基和-C4-C8环烷基烷基；每个R19是与它连接的芳香基或杂芳基上的一个取代基，并且独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基，-C4-C8环烷基烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；r是从1到3；R20是H、-C1-C6烷基，-C3-C8环烷基，-C4-C8环烷基烷基或-(CH2)n6-杂环烷基；R21和R22分别独立地选自H、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烷基烷基和苄基；或者R21和R22一起形成一个化学上可行的-C3-C6亚烷基链，并且与连接它们的氮一起形成一个4-到7-元环，该环任选被一个选自-O-、-S-和-NR18-的杂原子所取代；R23和R24分别独立地选自H和-C1-C6烷基；或者R23和R24彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；R25和R26分别独立地选自H和-C1-C6烷基；或者R25和R26彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，或者其非对映异构体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋光异构体、互变异构体和它们的前药，＊＊＊（Ⅰ）其中Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地选自Ｒ↑［１７］－杂芳基－和＊＊ ＊并且Ｘ↑［１］是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［１８ａ］－、－Ｎ（ＣＯＲ↑［１２］）－或－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１５］）－；Ｘ↑［２］是Ｃ、Ｓ或ＳＯ；当Ｘ↑［２］是Ｃ时，则Ｙ是Ｏ、Ｓ或Ｎ Ｒ↑［１１］；当Ｘ↑［２］是Ｓ或ＳＯ时，则Ｙ是Ｏ；　当Ｘ↑［１］是－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｎ（ＣＯＲ↑［１２］）－或－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１５］）－时，则Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地选自Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６ ］烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）－、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］环烷基烷基、－ＣＨ↓［２］Ｆ、－ＣＨＦ↓［２］和－ＣＦ↓［３］；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此且与连接它们的碳原子一起形成Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［６］亚烷基环；当Ｘ↑［１］是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［１８ａ］－时，则Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地选自Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）－、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－Ｃ↓［４］－ Ｃ↓［８］环烷基烷基、－ＣＨ↓［２］Ｆ、－ＣＨＦ↓［２］、和－ＣＦ↓［３］；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此与连接它们的碳原子一起，形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］亚烷基环；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个Ｃ＝Ｏ基 ；Ｒ↑［３］选自Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）－、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－ＣＨ↓［２］Ｆ、－ＣＨＦ↓［２］和－ＣＦ↓［３］；每个Ｒ↑［６］独立地选自Ｈ、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６ ］烷基、－ＯＲ↑［１３］和－ＳＲ↑［１８］；每个Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个Ｃ＝Ｏ基；ｎ↓［２］是从１到４；Ｒ↑［４］和Ｒ↑ ［５］分别独立地选自－（ＣＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］）↓［ｎ１］－Ｇ和－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］）↓［ｎ４］－Ｇ其中...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA赖卡德，S帕利瓦尔，石宁阳，肖冬，徐汉忠，S沙，王澄，ML弗鲁布莱斯基，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]