去氢环黄皮酰胺衍生物的制备方法技术

制备下述化合物（Ⅰ）的外消旋体或其纯对映体的方法，＆式中Ｒ代表卤素的化合物是新化合物并且可以用于治疗脑疾病，还可用于抑制血清中转氨酶浓度增高。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备去氢环黄皮酰胺及其外消旋衍生物和光学活性(+)-或(-)对映异构体的方法。已知，从Clausena lansium(low)skeels叶子的含水提取液中可以得到去氢环状黄皮酰胺(dehydro-cycloclausenamide)，并且已通过化学反应法，X-光衍射法阐明了其结构。另外已知去氢环状黄皮酰胺可以抑制由四氯化碳诱发的转氨酶血清浓度过高。药理研究需要大量的提取物，但是由于提取过程复杂，从14kg干叶中只能提到1.5mg去氢环黄皮酰胺，因此，很有必要建立切实可用的化学合成以及制备衍生物的方法。令人意想不到的是，借助于本专利技术方法，既可以以外消旋形式，也可以以纯的对映体形式制得本专利技术所述通式(Ⅰ)化合物 式中R和R1相同或不同，并且代表氢或卤素。产物(Ⅰa)与从植物提取物中所得的去氢环黄皮酰胺相同，式(Ⅰa)为 式中R2代表氢。与提取方法相比，采用新方法可以在短时间内以较少的费用获取大量的产物，并且有利于制备新衍生物。本专利技术主要涉及通式(Ⅰb)新化合物的外消旋体，(+)或(-)对映体，式(Ⅰb)为 式中R3代表卤素，R1的定义如前。卤素最好是氟或氯。另外，本专利技术还涉及制备通式(Ⅰ)去氢环黄皮酰胺及其化学合成衍生物的方法。采用下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物及其(+)或(-)对映异构体或外消旋体(±)，该方法包括通式(Ⅱ)化合物的外消旋体(±)或相应的(+)或(-)对映体首先被2，3-二氢吡喃醚化，得到通式(Ⅲ)化合物，式Ⅱ为(±)(+)(-)(Ⅱ) 得到通式(Ⅵ)化合物 式中R和R1的定义如前，然后按惯用方法除去四氢吡喃保护基，并且在最后一步中，使形成的化合物与式(Ⅶ)2，6-二甲基吡啶反应 或者根据需要在助剂存在下，在惰性溶剂中，由外消旋(±)的通式(Ⅳa)化合物与式(Ⅷ)偶氮二羟酸二乙酯反应，式(Ⅳa)为 式中R和R1的定义如前，式(Ⅷ)为 下述反应式说明了本专利技术所述方法 适用于与2，3-二氢吡喃进行醚化的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，其中优选者包括卤代烃，例如，二氯甲烷，或氯仿，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。特别优选的是二氯甲烷。在-10℃至+50℃下，最好在30℃，于常压下进行醚化反应。适宜的助剂包括任意的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，或相应的吡啶/盐，例如，对甲苯磺酸吡啶/盐，优选者是对甲苯磺酸吡啶/盐。适用于还原反应的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，优选者包括醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或醚类，例如，乙醚，二恶烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以采用上述溶剂的混合物。优选者是乙醚和四氢呋喃。采用惯用还原剂即可将酮官能团还原成羟基官能团，特别优选的还原剂是金属氢化物和复合金属氢化物，例如，硼氢化锂，硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化锌或三异丙醇铝，其中最好的是硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锌和三异丙醇铝。该还原反应可以在常压，加压或减压下(例如0.5-5bar)下进行，一般是在常压下进行。在上述某一溶剂中，在-30℃至0℃，于常压下，最好是在四氢呋喃中，于-20℃至-5℃，常压下进行与对甲苯磺酰氯的反应。采用公知的方法，例如，用质子酸除去保护基四氢吡喃基，最好是采用无机酸，例如，采用盐酸或硫酸。在上述某一溶剂中，最好是在二氯甲烷中，在保护气体存在下进行与2，6-二甲基吡啶的反应，该反应温度是+90℃至+170℃，最好是+100℃至+150℃，该反应基本上在常压下进行。与偶氮二羧酯的反应在上述某一溶剂中，最好在四氢呋喃中，在-10℃至+60℃，最好在0℃至30℃下进行。该反应既可在常压下，也可在加压或减压下进行。最好在常压下进行。在该反应中所采用的助剂是三烷基膦，例如，三苯膦或乙基二苯膦，最好是三苯膦。通式(Ⅱ)化合物是已知化合物，但在本专利技术中，采用化学方法，在惰性溶剂中，最好在碱存在下将通(Ⅸ)化合物环合，通式(Ⅸ)为 式中R和R1的定义同前，然后，通过惯用层析法分离所得异构体，由此制得通式(Ⅱ)化合物。适用于该环合反应的溶剂是惰性有机溶剂，例如，醚类，如四氢呋喃，乙醚或二恶烷，或醇类，如甲醇或乙醇，或卤化烃类，如二氯甲烷或四氯化碳，或者是它们的混合物，如有必要还可以加入水。优选的溶剂是四氢呋喃，甲醇和二氯甲烷。适用于该环合反应的碱是碱金属醇盐，碱金属氨基化物或碱金属氢化物，例如，乙醇钠，甲醇钠，丁醇钾，丁醇钠或丁醇锂，氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，氢化钠，二异丙基氨基锂，丁基锂，或氢氧化铵，例如，四甲铵氢氧化物。优选的碱是二异丙基氨基锂，甲醇钠，氢氧化锂或四甲铵氢氧化物。该反应温度在-70℃至+40℃之间，最好是在-65℃与+30℃之间。该环合步骤应可以在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行，一般是在常压下进行。采用下述方法可以制得通式(Ⅱ)化合物的纯(+)或(-)对映异构体，即，以下述通式(Ⅱ)的外消旋体为起始原料。 式中R和R1的定义如前，在某一上述惰性溶剂(最好是二氯甲烷)中，在碱存在下，与通式(Ⅹ)的(-) 氧乙酰氯反应，制备相应的非对映异构体，式(Ⅹ)为 然后在酸的作用下除去 氧乙酰基，形成羟基官能团。该方法用反应式表示如下 通式(Ⅳa)化合物是已知化合物适宜的碱是有机胺，例如，三乙胺，皮 啉，或N-甲基哌啶或吡啶，优选者是吡啶。该反应一般在0℃至+60℃，最好在室温下进行。该反应一般在常压下进行，但是也可以在加压或减压下进行。为了除去羟基保护基，一般采用含有C1-4烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，优选者是甲苯磺酸。在+50℃至+150℃，最好是+80℃至+130℃，及常压下进行该反应。式(Ⅴ)化合物是已知化合物式(Ⅶ)2，6-二甲基吡啶也是已知化合物式(Ⅵa)化合物是已知化合物，但也可采用已知方法制得。偶氮二羧酸二乙酯是已知化合物。式(Ⅸ)(-) 氧乙酰氯是已知化合物，并且可由(-) 氧乙酸与氯化剂(如亚硫酰氯)反应制得通式(Ⅰb)化合物具有显著的脑缺氧保护作用和恢复记忆的作用。因此，可将它们用作大脑疾病治疗剂和nootropics。另外，本专利技术的通式(Ⅰb)化合物可以使血清中，以及由于细胞损伤而引起的过高转氨酶降低。因此，它们可以作为药物用于治疗心肌梗塞，急性肝炎，慢性肝炎，胰腺类或肌肉疾病。本发有包括含有一种或多种本专利技术所述活性化合物或由一种或多种本专利技术所述活性化合物以及非毒性，隋性药用赋形剂组成的药物制剂和生产这些制剂的方法。非毒性惰性药用赋形剂意指固体，半固体或液体稀释剂，添充剂或任何类型的制剂助剂。值得推荐的优选药用制剂是片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂，颗粒剂，栓剂，溶液，混悬液和乳液，糊剂，膏剂，凝胶，霜剂，洗液，粉剂或喷洒剂。片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂和颗粒剂可以含有惯用的赋形剂，例如，(a)填充剂和膨胀剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖和硅石粉，(b)粘着剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，和碳酸氢钠，(e)溶解抑制剂，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如十六醇，甘油本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ｉ）化合物（Ｉ）外消旋体，（＋）或（－）对映体的方法，通式（Ｉ）为：＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ和Ｒ↑［１］代表氢或卤素，该方法的特征在于：［Ａ］通式（ＩＩ）化合物＊＊＊（±）（＋）（－）（ＩＩ）（以通式（ＩＩ）化合物为 例说明Ｒ，Ｓ命名）式中Ｒ和Ｒ↑［１］氢或卤素的外消旋体（±）或相应的（＋）或（－）对映体首先被２，３－二氢吡喃醚化，得到通式（ＩＩＩ）化合物＊＊＊（±）（＋）（－）（ＩＩＩ）式中Ｒ和Ｒ↑［１］的定义如前，然后采用 惯用方法将式（ＩＩＩ）还原，得到式（ＩＶ）化合物＊＊＊（±）（＋）（－）（ＩＶ）式中Ｒ和Ｒ↑［１］的定义如前然后进一步使式（ＩＶ）化合物与式（Ｖ）对甲苯磺酰氯反应，式（Ｖ）为＊＊＊（Ｖ）得到通式（ＶＩ）化合物＊＊ ＊（±）（＋）（－）（ＶＩ）式中Ｒ和Ｒ↑［１］的定义如前然后采用惯用方法除去四氢吡喃保护基，在最后一步反应中使所得化合物与式（ＶＩＩ）２，６－二甲基吡啶反应，式（ＶＩＩ）为＊＊＊（ＶＩＩ）或者其特征在于：［Ｂ］根 据需要在助剂存在下，于惰性溶剂中，使外消旋（±）通式（ＩＶａ）化合物与式（ＶＩＩＩ）偶氮二羧酸二乙酯反应，式（ＩＶａ）为＊＊＊（±）（ＩＶａ）式中Ｒ和Ｒ↑［１］的定义如前，式（ＶＩＩＩ）为＊＊＊（ＶＩＩＩ）。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄亮，刘庚涛，
申请(专利权)人：拜尔公司，中国医学科学院，
类型：发明
国别省市：DE[德国]