黄皮酰胺的制备方法技术

本文叙述了制备具有下式Ⅰ结构的黄皮酰胺（ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ）的新的合成路线．已经发现，使下式Ⅱ化合物氧化，可以得到立体化学上合适构型的产物—黄皮酰胺．本文还合成了用于黄皮酰胺全合成中的若干新化合物．这些化合物的通式是（Ａ）式（Ａ）中Ｒ是（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于(±)3(S＊)，4(R＊)，5(R＊)，7(S＊)-3-羟基-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(黄皮酰胺)的制备方法。已经知道，芸香料黄皮属植物anicata在非州一些地区作为民间药物使用〔J.Mester等，Planta Medica 32，81(1977)〕。也已经知道，小叶黄皮的粗提取物对心血管有作用，并且用薄层层析从黄皮属pentaphalla(Ro×b)分离出的两种香豆素衍生物，clausmarin A和B，具有解除痉挛的作用〔Dhan Prakash等，J.Chem.Soc.Chem.Commun 1978，281〕。此外，在中国的中草药中，黄皮属叶子的水提取物被认为是有效的保肝药物，并用来治疗急性和慢性病毒性肝炎。已经能够从这种提取物中分离出作为主要组分之一的(±)3(S＊)，4(R＊)，5(R＊)，7(S＊)-3-羟基-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(式Ⅰ，黄皮酰胺)。 在动物试验中，黄皮酰胺显示抗遗忘作用和防止大脑缺氧的作用。因为进一步的药理学试验需要较大量的黄皮酰胺，同时，从植物中提取的方法又十分昂贵，从4公斤干燥的叶子中只能得到1.5克黄皮酰胺，所以提供化学合成黄皮酰胺的方法是必要的。本专利技术是叙述制备(±)3(S＊)，4(R＊)，5(R＊)，7(S＊)-3-羟基-5-α羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅰ)的方法，该方法的特点是在碱存在时，在惰性有机溶剂中，如果合适，可用适当的辅助剂，使(±)4(R＊)，5(R＊)，7(S＊)-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(式Ⅱ)氧化。 借助本专利技术的方法，可以只生成“正确的”C3-C4-反式构型羟基化产物(Ⅰ)，并且产率很高，这一结果显然使人感到十分惊奇。产物和从植物提取物中得到的黄皮酰胺是相同的。和提取方法相比较，新方法在较短时间内可制得较大量产物，同时，成本低。除此之外，新方法还避免了具有其他活性的植物成份的混杂，而除去这些活性物质是很困难的。用下面的反应式代表该反应过程 能够使用的氧化剂是有机或无机过氧化物，例如过氧乙酸，氯代过苯甲酸或过氧化钼/吡啶络合物，此处还有氧，臭氧或氧转移剂，例如，2-磺酰基-氧氮丙啶(2-Sulphonyl Oxaziricline)。可以应用的溶剂是在反应条件下不会变化的常用的惰性有机溶剂。优先选用的溶剂包括烃类(如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分)，醚类(如乙醚、四氢呋喃或二恶烷)，醇类(如甲醇、乙醇或丙醇)，卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷)，冰醋酸，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以应用上述溶剂的混合物。普通的碱类可以用作形成烯醇式盐所需要的碱。优先选用的碱包括碱金属醇化物，碱金属酰胺，碱金属氢化物或有机碱金属化合物，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔-丁丁醇钾、氢化钠、氨基钠、二异丙苯氨基理、丁基锂或苯基锂;也可以应用叔胺，如1，5-二氮杂双环(4·3·0)壬-5-烯或1，8-二氮杂双环(5·4·0)十一-7-烯。碱最好是二异丙基氨基锂、六甲基哌啶锂和正±仲或叔丁基锂或苯基锂。碱、溶剂的选择，以及需要时所需辅助试剂的选择，都取决于所选用的氧化方法。如果需要应用辅助剂，尤其当过氧化钼/吡啶或氧用作氧化剂时，应用的辅助剂是能够在还原反应中形成氢过氧化物中间体阶段的物质。为此，最好应用亚磷酸酯，尤其是三烷基或三芳基亚磷酸酯，如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯。在六甲基磷酸三酰胺中用过氧化钼/吡啶和氧进行氧化作用特别合适，在每种情况下都应用亚磷酸酯作为辅助剂。应用亚磷酸三乙酯作辅助剂，用氧在溶剂，如四氢呋喃或六甲磷酸三酰胺中，或在混合溶剂中进行氧化作用，可以得到很高的产率。已经证明，应用二异丙基氨基锂或丁基锂作为碱，是有利的。反应温度可以在-100℃和+20℃之间变动，反应最好是在-78℃和0℃之间进行。根据本专利技术的方法，羟基化反应能够在常压或在加压或减压下进行，一般在常压下进行。执行本专利技术的方法时，对于每摩尔原料化合物，可使用1到5摩尔，最好1到2.5摩尔的碱和0.5到5摩尔，最好为0.5到2摩尔的辅助剂。化合物Ⅱ的烯醇式盐通常首先在最合适的溶剂中借助于碱来制得，同时将干燥的氧通入溶液，并加入亚磷酸酯，直到用薄层层析检查，观察不到进一步的变化为止。用专家所熟悉的一般方法处理反应混合物。起始原料化合物(式Ⅱ)是新的。它能够用以下方法制备。在此方法中(±)4(R＊)，5(R＊)-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(式Ⅲ)和金属有机化合物(如格氏试剂、有机钛或锂反应，反应在适当的溶剂中进行，温度范围从-20℃到+50℃，最好在-10℃到+30℃之间，若是条件适宜，在碳原子7上发生异构化。 特别适合于该反应的金属有机化合物是苯基溴化镁、苯基氧化镁或苯基-三异丙氧基钛。适合的有机溶剂是通常用于与格氏试剂或其他有机金属试剂反应的所有惰性有机溶剂，包括有醚类，例如可以优先选用乙醚或四氢呋喃，如合适的话，它们可与己烷混合使用。反应可按文献中类似的方法操作，例如可以参照以下文献的方法，D.Seebach，B.Weidmann和L.Widler“Modern Syn-thetic Methods 1983”第217页及其后页(Verlag Salle und Sauer Lander)或在Houben-Weyl编的“Me-thoden der Organischen Chemie”第ⅩⅢ/2a卷，第289页和第302页及其后页，或N.L.Drake和G.B.Coo-keOrganic Synthesis”第Ⅱ卷第406页及其后页(1963)。根据使用的有机金属试剂的性质，能够首先形成在碳原子7上R＊-构型的(±)4(R＊)，5(R＊)，7(R＊)-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(式Ⅱa)， 然后通过氧化，异构化形式(±)4(R＊)，5(R＊)-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅳ) 接着，还原Ⅳ，得到7-S＊-构型产物(Ⅱ)Ⅱa氧化到Ⅳ可用类似的已知方法进行，用二甲基亚砜作氧化剂，加入酸酐，尤为合适的是三氟乙酸酐，在适合的有机溶剂中反应，尤为合适的有机溶剂是卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿，或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯或己烷，或者醚类，例如乙醚、二氧六环或四氢呋喃，或上述溶剂的混合物，如S.L.Huang，K.Omura和D.Swern在“Synthesis”1980年，第297页所叙述的。Ⅳ还原为Ⅱ能够使用通常惯用的还原剂。金属氢化物和复合金属氢化物尤为合适，例如四氢硼酸锂(Lithium boranate)，硼酸氢锂盐(Lithium hydridoborates)，硼烷酸氢钠盐，硼氢化合物，铝酸氢钠盐，铝酸氢锂盐或氢化锡尤其适合该反应。硼酸氢锂盐，例如三乙基硼酸氢锂或硼氢三(1-甲基丙基)硼酸氢锂或硼氢化钠更好。合适的溶剂是用氢化物进行还原反应时常用的惰性有机溶剂。以醚类，例如乙醚和四氢呋喃为最好。还原反应按类似的已知方法进本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（±）３（Ｓ＊），４（Ｒ＊），５（Ｒ＊），７（Ｓ＊）—３—羟基—５—α—羟苄基—１—甲基—４—苯基吡咯烷—２—酮（Ⅰ）的方法，其特征在于在惰性有机溶剂中，于碱存在下，如合适可在适当的辅助剂存在下，使（±）４（Ｒ＊），５（Ｒ＊），７（Ｓ＊）—５—α—羟苄基—１—甲基—４—苯基吡咯烷—２—酮（式Ⅱ）进行氧化。＊＊＊（Ⅱ）。

【技术特征摘要】
DE 1985-10-18 3537075.01.制备(±)3(S*)，4(R*)，5(R*)，7(S*)-3-羟基-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅰ)的方法，其特征在于在惰性有机溶剂中，于碱存在下，如合适可在适当的辅助剂存在下，使(±)4(R*)，5(R*)，7(S*)-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(式Ⅱ)进行氧化。2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于氧化剂为无机或有机过氧化物，氧，臭氧或氧转移试剂。3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，应用适于形成烯醇式盐的碱类或叔胺作为碱。4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于应用亚磷酸酯类...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈哈特维希，
申请(专利权)人：拜尔公司，中国医学科学院，
类型：发明
国别省市：DE[德国]