光活(一)黄皮酰胺制备方法技术

一种制备光活（－）黄皮酰胺或其衍生物的方法，以氯乙酰氯与手性醇Ｒ↑［＊］ＯＨ形成手性醇的氯乙酸酯；再与苯甲醛反应得光活的芳基缩甘油酸手性醇酯；经酯交换得相应的苯基缩水甘油酸甲酯；与相应的胺缩合和氧化得（＋）－（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－甲基－Ｎ－苯甲酰甲基－３－苯基缩水甘油酰胺；在碱性条件下环合，得光活（－）黄皮酰胺酮，再经硼氢化钠还原可得光活（－）黄皮酰胺或其衍生物。及其在制备促智，抗衰老作用药物的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光活黄皮酰胺制备方法以及光活黄皮酰胺用于治疗老年痴呆的潜在性药物用途。目前我国人口的平均寿命已超过70岁，比解放时的人均寿命增加了一倍。国外一项科学研究预测到2025年时，15岁以下儿童的比例将占总人口的18.6％，而65岁及65岁以上的老年人将超过童数，达到18.8％，这个数字表明，再过20余年，每5个人中就有1个老年人。早老性痴呆症(Alzheimer’s Disease)多发生在50余岁。因脑血管病变引发的多发性栓塞性痴呆或老年性痴呆多发生在60岁以后。可见，由于人口的老龄化，早老性痴呆症和老年性痴呆症的发病率也必将增加。老年人及其特有的神经退化性疾病——各种痴呆症要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，后是肉体上的死亡，苦不堪言，更给社会和家庭带来沉重负担。人口老龄化被认为是仅次于战争，瘟疫，饥荒，资源能源短缺而影响社会发展和安定的不利因素。防治衰老和治疗老年痴呆的药物种类繁多，如脑血管扩张药，通过改善脑血流量有助于提供能量和改善智能，但真正有价值的脑血管扩张药必须具有高度选择性，不影响脑代谢，无“窃血”现象，有抗血小板聚集和抗血栓作用。钙拮抗剂尼莫地平虽符合上述某些条件，但它仅作用于电压依赖性钙通道中的L通道，对N型和T型钙通道无影响。增强胆碱系统功能的药物中，Ach前体仅有微弱的治疗作用，Ach受体激动剂和胆碱脂酶抑制剂虽有一定效果，但作用较短暂，毒副作用较大。多种神经肽和神经生长因子曾被认为有治疗痴呆症的希望，但临床效果不佳，可能主要归因于这类物质难以通过血脑屏障进入脑内发挥作用，2吡咯烷酮乙酰胺(piracetam国内已生产，商品名脑复康)问世后，在早期文献中属没有争论的一类新型促智药(nootropil，该词是从希腊词noo(脑)和tropein(向)衍化而来)，近几年来国内外报道，该药对各类型的记忆障碍和老年痴呆作用轻微或尚无定论，一个主要原因是该药为水溶性化合物，通过血脑屏障率低，不易集中到靶点发挥作用。本申请人从芸香科植物黄皮中第一次分离出含有脑复康药的γ内酰胺骨架的化合物，称之为黄皮酰胺(Clausenamide)。黄皮酰胺是具有四个手性中心的γ内酰胺，天然品为消旋体，消旋黄皮酰胺的合成方法曾申请欧洲专利，其申请号为EP0414020。中国专利申请86107090，90107145.5和90107144.7。现有技术中，消旋(±)黄皮酰胺的制备路线和方法如下 但是，这种方法不能直接用于制备本专利技术所述的具有光学活性的黄皮酰胺或其衍生物。为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种光学活性黄皮酰胺或其衍生物；本专利技术的另一目的目的在于提供一种光学活性黄皮酰胺的制备方法；本专利技术的另一目的在于提供一种该光学活性化合物(-)黄皮酰胺在制备促智，抗衰老作用药物的应用。现对(-)、(+)黄皮酰胺的制备方法，促智，抗衰老作用及其可能的作用机制报道于后。本专利技术所述的化合物具有如下通式(I)所示的结构，其绝对构型为(3S，4R，5R，6S)，具有左旋光性，其中R1及R2可以是H、卤素、C1-6的烷基、 烷氧基、次甲二氧基、硝基；也可以是多取代；R1和R2可以相同，也可以不同。R1，R2＝H时，为(-)黄皮酰胺，另外，本专利技术也包括制备过程中的产生的光活中间体。本文中*表示为光活物质。本专利技术还涉及一种制备具有如通式I所示的光活化合物的方法，它是一种不对称从头(de novo)合成法，该本合成法采用分子内诱导不对称Darzen’s反应，以光活R*为配体。它包括以下步骤(1)以氯乙酰氯与手性醇R*OH形成手性醇的氯乙酸酯(1)*；所述的手性醇包括(+)薄荷醇、(+)8苯基薄荷醇或者(+)8β萘基薄荷醇。(2)得到的手性醇的氯乙酸酯与苯甲醛或R1取代的苯甲醛反应，获得相应光活的芳基缩甘油酸手性醇酯(2a)*、(2b)*；(3)经酯交换得(+)-(2S，3R)-3-苯基缩水甘油酸甲酯(2)*，(4)得到的+)-(2S，3R)-3-苯基缩水甘油酸甲酯(2)*与相应的胺缩合得(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-(β-羟基-苯乙基)-3-苯基缩水甘油酰胺(3)*，再经氧化得(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩水甘油酰胺(4)*；(5)所述的(+)-(2S，3R)-N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩水甘油酰胺(4)*在碱性条件下环合得光活(-)黄皮酰胺酮(5)*所述的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙胺基锂，丁基锂，四烷基氢氧化胺及三烷基胺。环合时使用的溶剂为水、甲醇、乙醇等低烷基醇或它们的混合物，如甲醇和水等。(6)光活黄皮酰胺酮(5)*经硼氢化钠还原可得光活黄皮酰胺或其衍生物。应当指出的是在上述的方法中，所述的手性醇包括(+)薄荷醇、(+)8苯基薄荷醇或者(+)8β萘基薄荷醇。环合步骤所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙胺基锂，丁基锂，四烷基氢氧化胺及三烷基胺。环合时使用的溶剂为水、甲醇、乙醇等低烷基醇或它们的混合物。本专利技术的光活黄皮酰胺或其衍生物还可以经另一步骤制得。换言之，本专利技术的光活的黄皮酰胺及其衍生物可通过中间体拆分法获得。1.化学拆分方法在本专利技术的方法中，可以利用消旋黄皮酰胺酮化合物(5)的C3位的羟基与拆分剂手性酸成酯，然后经重结晶或层析分离所得一对差向异构体。该拆分剂手性酸包括L孟氧乙酸，樟脑磺酸、(-)S邻苯二甲酰丙氨酸或者N-对甲苯磺酰脯氨酸，优选的是(-)S邻苯二甲酰丙氨酸。该方法包括以下步骤利用中间体消旋黄皮酰胺酮化合物(5)的C3位的羟基与手性酸成酯，然后经重结晶或层析分离得一对差向异构体。具体地讲，是将(-)-S-邻苯二甲酰丙氨酸，在SOCl2的存在下，在甲苯中与消旋黄皮酰胺酮反应，得到(-)-(3S，4R，5R)-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基-3-吡咯烷-2-酮和(+)-(3S，4R，5R)-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基-3-吡咯烷-2-酮。经重结晶得旋光为(-)的差向异构体，后者在NaBH4和NaOH的存在下水解，经减压浓缩，重结晶得到本专利技术的(-)黄皮酰胺。另外，将消旋黄皮酰胺酮投入(-)孟氧乙酰氯的CH2Cl2溶液中，室温反应，反应物经重结晶，得(-)-(3S，4R，5R)-5-苯甲酰基-3-孟氧乙酰氧基-1-甲基-4苯基吡咯烷-2-酮。后者以对甲苯磺酸水解，得光活(-)黄皮酰胺酮，然后，按照上述步骤(b)经NaBH4还原，制得(-)黄皮酰胺。2酶拆分方法可以利用酶对对映异构体的不同反应速度，可以将消旋的3-苯基缩水甘油酸甲酯经酶拆分的方法制得(+)-(2S，3R)-3-苯基缩水甘油酸甲酯(2)*，其中，采用具有产生水解酶能力的选自真菌，细菌，酵母，和放线菌的微生物在培养基中，pH为5-8，温度为10-50℃，优选为20～40℃下有氧发酵，所产生的菌丝对化合物(+)β-苯基缩水甘油酸甲酯进行立体选择性水解反应，其水解反应的pH值介于5～10之间，温度为10-50℃，分离萃取得到光活性黄皮酰胺。在本专利技术之酶拆分方法中使用的，具有产生水解酶的能力的微生物可以是真菌，细菌，酵母，和放线菌。这些细菌包括如无色杆菌(Achromobacter，sp)，产碱杆菌(Alcaligenes，sp)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有如通式Ⅰ所示的光活化合物（－）黄皮酰胺或其衍生物的方法， 通式（Ⅰ）所示的结构，其绝对构型为（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ），具有左旋光性，其中Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］可以是Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］的烷基、 ＊＊＊ Ⅰ 烷氧基、次甲二氧基、硝基；也可以是多取代；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同，也可以不同。Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］＝Ｈ时，为（－）黄皮酰胺，包括以下步骤： （１）以氯乙酰氯与手性醇Ｒ↑［＊］ＯＨ形成手性醇的氯乙酸酯（１）↑［＊］； （２）得到的手性醇的氯乙酸酯与苯甲醛或Ｒ↓［１］取代的苯甲醛反应，获得相应光活的芳基缩甘油酸手性醇酯（２ａ）↑［＊］、（２ｂ）↑［＊］； （３）经酯交换得（＋）－（２Ｓ，３Ｒ）－３－苯基缩水甘油酸甲酯（２）↑［＊］， （４）得到的＋）－（２Ｓ，３Ｒ）－３－苯基缩水甘油酸甲酯（２）↑［＊］与相应的胺缩合得（＋）－（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－甲基－Ｎ－（β－羟基－苯乙基）－３－苯基缩水甘油酰胺（３）↑［＊］，再经氧化得（＋）－（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－甲基－Ｎ－苯甲酰甲基－３－苯基缩水甘油酰胺（４）↑［＊］； （５）所述的（＋）－（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－甲基－Ｎ－苯甲酰甲基－３－苯基缩水甘油酰胺（４）↑［＊］在碱性条件下环合得光活（－）黄皮酰胺酮（５）↑［＊］ （６）光活黄皮酰胺酮（５）↑［＊］经硼氢化钠还原可得光活黄皮酰胺或其衍生物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄量，张均田，吴克美，孙万儒，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]