新型黄皮酰胺类化合物的分离方法技术

通过萃取榔色黄皮叶，经过分离提纯，然后得到具有下列结构式的黄皮酰胺化合物（９）和黄皮酰胺化合物（０）。＆该等化合物在治疗缺氧症和健忘症方面有效。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型药理活性的苯基和苄基取代的δ-丁内酰胺(在下文称为“黄皮酰胺”)的制备，包括这类化合物从芸香科黄皮属类植物分离，黄皮酰胺的某些衍生物及它们作为缺氧保护剂和抗健忘剂的应用，本专利技术还涉及含有黄皮酰胺或其衍生物的药物组合物以及它们的制备方法。已有报导芸香科非洲黄皮在非洲的某一地区作为草药(I.Mester等人，Planta Medica 32(1)81，1977)。也有报导印度黄皮的粗提物对心血管有作用，并且从五叶黄皮中分离的两个香豆素衍生物clausmarinsA和B具有解痉作用(Dhan Prakash等人，Phytochem.17，1194，1978；Aboo Shoeb等人，J.C.S.Chem.Commun.281，1978)。已从不同种属的黄皮根、茎等中分离出了约50种组份。这些组份的大多数是香豆素、咔唑和萜烯的衍生物；据报导到目前为止仅有两个直链羧酸酰胺存在于黄皮属植物的叶中(S.R.Johns等人，Aust.J.Chem.20，2795，1967；Dhan Prakash等人，Indian J.Chem.Sect.B 19B(12)，1975)。现已知榔色黄皮叶中含有一种具有δ-丁内酰胺结构的黄皮酰胺化合物，它含有一个苯基和一个苄基取代物，是以两种立体异构体存在的(“黄皮酰胺”和化合物(9))榔色黄皮叶中还含有一种在结构上十分相近的二环丁内酰胺结构的黄皮酰胺化合物(化合物(0))。还发现，黄皮酰胺及其衍生物具有多种有价值的药理性质。化学衍生法和光谱数据已证实了这些化合物的结构。本专利技术提出具有下式的通式(I)化合物 式中，R为甲基；R1表示氢，或者与R3一起表示一个化学键；R2表示氢或者与R3一起表示氧；R3表示羟基、或与R1或R4一起表示一个化学键，或者与R2一起表示氧；R4是氢或与R3一起表示一个化学键；R5和R6各表示氢。可以从榔色黄皮叶中分离出的上述化合物的结构式如下 “黄皮酰胺” 化合物(9) 化合物(0)(X-射线结晶衍射证实了该立体化学结构)本专利技术提出了分离化合物(0)的方法，该方法包括下述步骤a)用沸水浸润榔色黄皮的叶。b)在浓缩的水提取液中加入稀酸(例如HCl)。c)使上清液通过阳离子交换树脂，最好为H型的树脂。d)用碱，最好是氨水来浸润树脂。e)用有机溶剂，诸如醚类、三氯甲烷、二氯甲烷、C1-C6-醇的乙酸酯或C2-C6-酮，最好是用乙醚来提取该树脂。f)以三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂，用二氧化硅或氧化铝色谱法分离浓缩的提取物。g)收集并浓缩其Rf值与化合物(0)相应的洗脱液，(硅胶为吸附剂，氯仿为洗脱剂时，Rf＝0.8)。本专利技术还提出分离化合物(9)的方法，该方法由下述步骤组成a)用沸水浸润榔色黄皮的叶。b)蒸发提取物中的水份并在稀酸(如盐酸)中溶解残留物。c)使上清液通过阳离子交换树脂，最好是H-型的树脂。d)用碱例如氨水来浸润树脂。e)用有机溶剂，诸如醚类、三氯甲烷、二氯甲烷、C1-C6-醇的乙酸酯或C2-C6-酮来提取该树脂。f)在二氧化硅或氧化铝上对浓缩的提取物进行色谱分离，用三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂。g)收集并浓缩其Rf值与化合物(9)(用硅胶吸附和氯仿洗脱时，Rf＝0.2)相应的洗脱液(如通过薄层色谱监测)。用上述分离方法得到的粗产物最好在醇(例如甲醇或乙醇)中重结晶。本专利技术还涉及含有通式(I)化合物作为有效成分的药物组合物和药剂以及制备这些组合物的方法。本专利技术还提出将通式(I)的化合物用于治疗缺氧症和健忘症。在动物试验中，通式(I)的化合物具有显著的保护大脑缺氧和抗健忘作用，该作用明显强于2-吡咯烷酮乙酰胺(Piracetam)。2-吡咯烷酮乙酰胺(Piracetam)在结构上最接近在大脑的治疗和nootrpics领域内的有关化合物。 2-吡咯烷酮乙酰胺(Piracetam)即使以高剂量施用于动物，它们的行为方面也不显示任何重要改变。这种缺氧保护作用显然不是由于一种非特异的镇静作用而引起的(后者因此而引起降低对氧的需求)。我们发现式(I)化合物的急性毒性是很低的。本专利技术的药物组合物可以制成油膏、胶体、糊剂、乳剂、喷雾剂(包括气雾剂)，洗剂、乳浊液、溶液以及在水或非水稀释剂中的乳剂活性成份、糖浆、颗粒剂或粉剂。该组合物最好制成无菌等渗水溶液或制成含有单独的或与稀释剂混合的本专利技术的化合物的片剂、胶囊、药丸和栓剂。可以应用到药物组合物(例如制粒)中的适于应形成片剂、糖衣丸、胶囊和药丸的稀释剂包括(a)填料，例如，淀粉、糖、硅酸；(b)粘合剂，例如，纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂，碳酸钙和碳酸氢钠；(e)吸收促进剂，例如，季铵盐化合物；(f)表面活性剂，例如，鲸蜡醇；(g)吸附载体，例如，高岭土和膨润土；(h)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙和硬脂酸镁和固态的聚乙烯乙二醇。由本专利技术的药用组合物制成的药片、糖衣药丸、胶囊和药丸可以具有通常的包衣，包裹物和保护基质，它们可以含有遮光剂。可将这些药剂制成其活性成份仅在或较好在肠道的特定部位释放出来，并能持续一段时间。包衣、包裹物和保护基质可以用聚合材料和石蜡来制备。药物的组份也可以与一个或多个上述稀释剂一起制成微囊的形式。上述药物组合物和药剂的生产，可以通过在工艺上人们所知道的任何方法进行。例如，把有活性的组分与稀释剂混合形成一种药物学的组合物(例如，粒状的)再将这个组合物做成药剂(例如片剂)。本专利技术的药物组合物最好含总组合物重量的0.1％至99.5％的有效成分，最佳为0.5％至95％。本专利技术的药剂用于治疗的最佳剂量是每天0.001毫克至0.2毫克的活性成分。下面用实例对这个专利技术作一说明。例1化合物(0)和化合物(9)的分离。80公斤的干燥的SKeels榔色黄皮(Lour)叶用水煮沸其方法与例1相同。浓缩该水提取液，得到18公斤的糖浆粗品。用0.06NHCl(80升)处理16公斤的该糖浆状粗品，其上层清液通过湿的H-型的阳离子交换树脂柱(由48公斤的Na-形式阳离子交换树脂转换而成)。然后用去离子水洗涤该树脂，再用空气干燥，用2％氨水(32.2升)处理和最后用(60升)乙醚萃取12小时。浓缩该醚提取物的氯仿溶液至约1.5升，从中分离出白色结晶固体。除去过滤液中的溶剂而得到96.3克棕色粘性残留物(b)并将固体(22.5克)在硅胶色谱柱(不同的比率从100∶1至20∶1)上处理用氯仿为洗脱剂并用薄层色谱监察。收集并浓缩Rf＝0.20(化合物(9))的洗脱液，得到7.22克化合物(9)再用甲醇重结晶两次。得到3.31克的白色方形结晶，m.p.205-6℃(化合物(9))。用1.7公斤硅胶色谱处理残留物(b)并用氯仿洗脱。将Rf＝0.80的洗脱液合并，浓缩并用甲醇洗涤而得到0.52克粗结晶并用甲醇对此粗结晶进行重结晶，得到0.18克白色棱形结晶，m.p.164-6℃(化合物(0))。产率化合物(9)0.021％；化合物(0)0.001％，(以16公斤糖浆状粗起始物料计)。化合物(0)D24.5＝-40°(0,225在甲醇中)元素分析理论值(C18H17NO2) 试验值本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离黄皮酰胺化合物（０）和／或黄皮酰胺化合物（９）方法，＊＊＊＊＊＊化合物（０）化合物（９）该方法包括如下的步骤：ａ）用沸水处理榔色黄皮的叶子，ｂ）将稀酸加到浓缩的萃取液中，ｃ）合格的上层清液通过阳离子交换树 脂，ｄ）用碱、最好是氨水处理树脂，ｅ）用有机溶剂萃取树脂，ｆ）用三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚或三氯甲烷／甲醇混合物作为洗脱剂，在二氧化硅或氧化铝上色层分离浓缩的提取物，ｇ）收集并浓缩分别相应于化合物（０）或化合物（９）的Ｒｆ值的 洗脱物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈延镛，杨明河，黄量，刘耕陶，乌尔里克本兹，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，拜尔公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]